[发明专利]一种高纯度多尼培南的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于医药化工领域，具体地，涉及一种高纯度多尼培南的制备方法。

背景技术

多尼培南(Doripenem)，是由日本盐野义株式会社开发的碳青霉烯类广谱抗生素，其化学名为(4R,5S,6S)-3-[((3S,5S)-5-[[(氨磺酰)氨基]甲基]-3-吡咯烷基)巯基-6-[(1R)-1-羟乙基]4-甲基-7-氧基-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸]，结构式如下式所示：

从结构式可以看出，多尼培南是1β-甲基碳青霉烯抗生素，2位侧链为氨基磺酰胺取代的氢化吡咯环，其抗菌机理与其他β-内酰胺抗生素相同，通过与细菌青霉素结合蛋白(penicillin binding proteins,PBPs)结合抑制细菌细胞壁合成。

本领域技术人员对多尼培南的制备方法进行了广泛的研究，例如文献期刊(Organic Process Research&Development,2003,7,846-850)公开了使用(1R，5R，6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-2-二苯氧磷酰氧基-1-甲基-1-碳代-2-青霉烯-3-羧酸二苯甲基酯和(2S，4S)-1-叔丁氧羰基-2-(N-叔丁氧羰基-N-氨磺酰氨基)甲基-4-巯基吡咯烷反应生成保护的吡咯烷巯基碳青霉烯在Lewis酸作用下脱保护制备多尼培南。该方法条件控制不合理，副产物较多，金属离子残留不易除去，并且在萃取过程乳化现象严重，后处理复杂，不适合工业化生产。

CN100378099C公开了多尼培南的制备方法，该方法使用磷酸烯醇酯与2-侧链硫醇在二甲基甲酰胺中低温下反应，乙酸乙酯萃取，浓缩，柱色谱纯化，收率仅为54％，纯度98.73％。尽管该方法解决了产品在混合溶剂中结晶困难的问题，但是原子利用率极低没有解决产品收率低的问题，并且副产物过多，只有通过柱色谱纯化难以实现大批量生产的要求，同时也增加了生产成本。

因此，本领域亟需收率高、副产物少且纯化简单的多尼培南的制备方法。

发明内容

本发明的目的在于克服上述现有的多尼培南的制备方法中反应收率低、副产物多并且产物纯化困难等缺陷，提供一种多尼培南的制备方法。

本发明的发明人在研究中意外发现，在铜盐和三乙胺存在下，将碳青霉烯双环母核与(2S,4S)-1-对硝基苄氧羰基-4-硫基-2-(N-氨磺酰氨基)甲基吡咯烷在水和1,4-二氧六环的混合溶剂中进行接触反应，能够提高(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-1-对硝基甲酸苄酯基-5-氨磺酰氨基甲基吡咯烷-3-硫基]-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代-2-青霉烯-3-羧酸对硝基苄酯的收率，进一步地，上述反应采用梯度温度进行加氢，(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-1-对硝基甲酸苄酯基-5-氨磺酰氨基甲基吡咯烷-3-硫基]-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代-2-青霉烯-3-羧酸对硝基苄酯生成反应更快，收率更高；本发明的发明人还发现将(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-1-对硝基甲酸苄酯基-5-氨磺酰氨基甲基吡咯烷-3-硫基]-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代-2-青霉烯-3-羧酸对硝基苄酯和四丁基氯化铵以及磷酸盐缓冲溶液混合然后加氢反应，收率更高，副产物更少。

为了实现上述目的，本发明提供一种多尼培南的制备方法，包括以下步骤：

1)在铜盐和三乙胺存在下，将碳青霉烯双环母核与(2S,4S)-1-对硝基苄氧羰基-4-硫基-2-(N-氨磺酰氨基)甲基吡咯烷在水和1,4-二氧六环的混合溶剂中进行接触反应，反应结束后，加入水和乙酸乙酯搅拌，静置分层，乙酸乙酯层浓缩，然后二氯甲烷和石油醚的混合溶剂重结晶得(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-1-对硝基甲酸苄酯基-5-氨磺酰氨基甲基吡咯烷-3-硫基]-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代-2-青霉烯-3-羧酸对硝基苄酯；

2)将步骤1)得到的(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-1-对硝基甲酸苄酯基-5-氨磺酰氨基甲基吡咯烷-3-硫基]-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代-2-青霉烯-3-羧酸对硝基苄酯、四丁基氯化铵、0.2M pH为8的磷酸盐缓冲溶液加入装有水的反应釜中，氢气置换三次，加氢气反应，反应结束过滤，滤液浓缩，甲醇中重结晶，得多尼培南。