[发明专利]一种高纯度多尼培南的制备方法

权利要求书

1.一种高纯度多尼培南的制备方法，其特征在于，该制备方法包括以下步骤：

1）在铜盐和三乙胺存在下，将碳青霉烯双环母核与(2S,4S)-1-对硝基苄氧羰基-4-硫基-2-(N-氨磺酰氨基)甲基吡咯烷在水和1,4-二氧六环的混合溶剂中进行接触反应，反应结束后，加入水和乙酸乙酯搅拌，静置分层，乙酸乙酯层浓缩，然后二氯甲烷和石油醚的混合溶剂重结晶得(1R, 5S, 6S)-2-[(3S, 5S)-1-对硝基甲酸苄酯基-5-氨磺酰氨基甲基吡咯烷-3-硫基]-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代-2-青霉烯-3-羧酸对硝基苄酯；所述接触反应的条件包括先在10~15℃条件下反应至碳青霉烯双环母核反应完毕 ，然后降温至-15~-10℃继续反应1~2小时，再次升温至10~15℃反应2~3小时；碳青霉烯双环母核与(2S,4S)-1-对硝基苄氧羰基-4-硫基-2-(N-氨磺酰氨基)甲基吡咯烷、铜盐和三乙胺的摩尔比为1:1.05~1.1:0.1~0.35:1.4~1.8；

2）将步骤1）得到的(1R, 5S, 6S)-2-[(3S, 5S)-1-对硝基甲酸苄酯基-5-氨磺酰氨基甲基吡咯烷-3-硫基]-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代-2-青霉烯 -3-羧酸对硝基苄酯、四丁基氯化铵、0.2M pH为8的磷酸盐缓冲溶液加入装有水的反应釜中，氢气置换三次，加氢气反应，反应结束过滤，滤液浓缩，甲醇中重结晶，得多尼培南；通入氢气后釜内压力为1.5~3Mpa，25~50℃反应2~4小时。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在步骤1）中，碳青霉烯双环母核与(2S,4S)-1-对硝基苄氧羰基-4-硫基-2-(N-氨磺酰氨基)甲基吡咯烷、铜盐和三乙胺的摩尔比为1:1.05:0.2:1.6。

3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在步骤1）中，水和1,4-二氧六环的混合溶剂由体积比为1:10~15的水和1,4-二氧六环组成，二氯甲烷和石油醚的混合溶剂由体积比为1:5~8的二氯甲烷和石油醚组成。

4.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，在步骤1）中，所述铜盐为氯化铜、硫酸铜或硝酸铜。

5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述四丁基氯化铵与(1R, 5S, 6S)-2-[(3S, 5S)-1-对硝基甲酸苄酯基-5-氨磺酰氨基甲基吡咯烷-3-硫基]-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代-2-青霉烯 -3-羧酸对硝基苄酯用量的摩尔比为0.5~0.7：1；每100g(1R, 5S, 6S)-2-[(3S, 5S)-1-对硝基甲酸苄酯基-5-氨磺酰氨基甲基吡咯烷-3-硫基]-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代-2-青霉烯 -3-羧酸对硝基苄酯，0.2M pH为8的磷酸盐缓冲溶剂使用量为20~35mL。