[发明专利]一种抗癌药物盐酸厄洛替尼片剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物制剂技术领域，具体而言，涉及一种抗癌药物制剂，尤其涉及一种含有盐酸厄洛替尼的片剂及其制备方法。

背景技术

盐酸厄洛替尼(Erlotinib Hydrochloride)是由OSI制药、Genentech和瑞士罗氏公司共同开发的新型小分子靶向抗肿瘤药物。盐酸厄洛替尼是表皮生长因子受体(EGFR)/人表皮生长因子受体I(也称为HER1)的酪氨酸激酶抑制剂，可有效抑制细胞内的EGFR磷酸化，EGFR通常表达于正常细胞和肿瘤细胞的表面，其已被美国和欧盟批准用于至少一个化疗方案失败的局部晚期或转移的非小细胞肺癌的二三线治疗和胰腺癌的一线治疗。盐酸厄洛替尼用于头颈部肿瘤、结直肠癌、卵巢癌、肝癌(III期)，乳腺癌、食管癌、肾癌、脑癌、胆管癌、鳞状细胞癌(II期)等治疗的临床研究正在进行中。盐酸厄洛替尼于2004年首次在美国上市，现已在全球30多个国家上市。

盐酸厄洛替尼极微溶于水，微溶于甲醇，几乎不溶于乙腈、丙酮、乙酸乙酯和正己烷。按生物药剂学分类标准，盐酸厄洛替尼属于Ⅱ类，即高渗透、低溶解型药物，药物的体外溶出是影响制剂生物利用度的关键因素，因此增加药物溶解度、改善药物溶出尤为重要。另外，盐酸厄洛替尼稳定性较差，尤其对湿、热稳定性较差，而且采用湿法制粒工艺制备的片剂难以崩解，因此现有技术中常采用将药物微粉化，然后用干法制粒的工艺进行片剂的制备。然而，药物微粉化后易于重新聚集，影响混合均匀性；增加生产成本；粉尘较大，且为剧毒药物，不利于劳动保护。干法制粒工艺效率较低，制备的颗粒不均匀，颗粒流动性差，且物料经两次压制后会进一步降低药物的溶出。

CN103784411A公开了一种盐酸厄洛替尼药用组合物及其制备方法，将原料药以分散介质聚乙二醇形成固体分散体，再配以填充剂、崩解剂和润滑剂，采用药学上可接受的制备方法制粒、压片或者装入胶囊。该发明一定程度上提高了药物的溶出度，但由于制剂规格较大，制备固体分散体后制备的片剂较大，不易于服用；采用熔融法制备固体分散体影响了制剂的稳定性；聚乙二醇熔点较低，压片过程中易出现粘冲现象；聚乙二醇含水量较高，导致制剂存储过程中有关物质增加较快。

CN103110597A公开了一种盐酸厄洛替尼片，含有HLB值在10至20之间的表面活性剂作为增溶剂，能有效促进药物溶出，但表面活性剂的使用会增加胃肠道的刺激性。

CN103705477A公开了一种盐酸厄洛替尼片，含有占处方总重量2～12％的二氧化硅，能促进溶出。但大量使用二氧化硅，制剂易于吸湿，影响的稳定性。

CN104288114A公开了一种不含表面活性剂的盐酸厄洛替尼药物组合物，剔除了十二烷基硫酸钠在组方中的使用，采用将甘露醇、一水乳糖和盐酸厄洛替尼混合均匀过60目筛，进行微粉化，并控制混合物料的粒度分D₁₀＝0.1-5μm，D₅₀＝1-15μm，D₉₀＜30μm。为了得到较小的粒度，工业上通常以气流粉碎的方式实现，这会明显的增加药品的生产成本，同时增加了药物的暴露几率，由于盐酸厄洛替尼是抗肿瘤药物，具有较大的毒副作用，这会对生产工人的身体健康产生不利影响。同时极细的药物微粒也会对工业生产造成困难，例如更大的静电或更多的粉尘飞扬，也会造成混合效率差等不利影响。

发明内容

鉴于现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种溶出度高、稳定性好、制备方法简单的盐酸厄洛替尼片剂。

需要说明的是，为了避免胃肠道副作用及保证安全生产，本发明的盐酸厄洛替尼片剂处方中不加入表面活性剂，也不将药物进行微粉化处理，即可保证药物较高的溶出度；同时采用常规的湿法制粒工艺，即可保证药物的稳定性。

为此，发明人需要解决了以下三个方面的问题：①湿法制粒过程中药物的稳定性问题；②湿法制粒工艺导致片剂崩解变慢的问题；③盐酸厄洛替尼的增溶问题。

在试验研究中发现，液体状态下，盐酸厄洛替尼在酸性条件下稳定性较好，采用酸性溶液制粒，制粒及干燥过程不影响药物的稳定性。但制剂中含有大量的酸性辅料，会增加胃肠的刺激性，具有副作用。经过大量实验，发明人选用可挥发性的盐酸溶液制粒，即可保证制粒干燥过程中的稳定性，又不会在制剂中带来酸性辅料而增加副作用。进一步地，发明人确定选用pH1.8-2.5的盐酸溶液作为制粒溶液。