[发明专利]一种石杉碱甲中间体及其制备方法

说明书

本发明公开了一种石杉碱甲中间体及其制备方法。该制备方法包括下述步骤：将化合物(+)‑4‑L脱盐即可得到中间体(+)‑4。本发明的制备方法得到的石杉碱甲中间体产率高，且纯度好，ee值高，同时也大大降低生产成本，适合放大生产。

技术领域

本发明涉及药物领域，具体涉及一种石杉碱甲中间体及其制备方法。

背景技术

石杉碱甲(Huperzine A)是我国中草药蛇足衫中提取到的天然产物，其化学名为(5R，9R，11E)-5-氨基-11-亚乙基-5，6，9，10-四氢-7-甲基-5，9-亚甲基环辛四烯并(b)吡啶-2(1H)酮，是一种高效、高选择性的中枢乙酰胆碱酯酶抑制剂，能够改善多重认知功能缺陷动物的学习、记忆功能，在我国已经广泛应用于阿尔茨海默病的治疗。临床研究发现，石杉碱甲对多发梗死性痴呆、血管性痴呆、弱智等的学习及记忆障碍、重症肌无力、缺血缺氧性脑损伤、改善细胞凋亡等方面也有治疗作用。石杉碱甲作为治疗老年痴呆药物于1995年在中国上市，商品名为“哈伯因”，同时美国FDA也批准为“膳食补充剂”并广泛应用在保健品中。长期以来，石杉碱甲的来源仅依靠天然石杉植物的提取，但该植物生产周期需要8～10年，人工种植困难，且含量仅为万分之一，随着大量野生植物被过度采伐，石杉碱甲的价格一路上涨，目前已超过70万美元/公斤。长期以来，国内外化学科学家尝试了多种方法进行制备，但都步骤冗长、收率过低、成本过高，其中最大难点在于手性的获得。

天然(-)-石杉碱甲的合成主要有不对称合成和外消旋体拆分两种办法，其中不对称合成法包括立体选择性的Michael-aldol反应以及手性钯络合物催化的不对称双环化反应，后者具有更好的选择性。但是不管是Michael-aldol反应还是手性钯络合物催化的不对称双环化反应，都需要首先制备这些催化剂，制备、分离以及纯化这些催化剂都有相当的难度，且不能回收，目前这些方法都仅仅停留在实验室克级阶段，生产成本非常高昂，不适合工业化放大生产。

专利CN101333190公开了天然(-)-石杉碱甲的制备方法，其利用不对称合成方法首先合成了中间体化合物(+)-4，再以该中间体手性化合物(+)-4经过简单的反应步骤即可制得天然(-)-石杉碱甲，制备路线如下所示。

发明内容

本发明所要解决的技术问题在于提供了一种石杉碱甲中间体及其制备方法。本发明的制备方法得到的石杉碱甲中间体产率高，且纯度好，ee值高，同时也大大降低生产成本，适合放大生产。

本发明是通过以下技术方案解决上述技术问题的：

本发明提供了一种石杉碱甲中间体(+)-4的制备方法，其包括下述步骤：将化合物(+)-4-L脱盐即可得到中间体(+)-4，

所述的化合物(+)-4-L为

其中，R为或H。

其中，所述的脱盐可为本领域常规的脱盐方法，较佳地包括下述步骤：将化合物(+)-4-L与水混合，加入酸调节pH值为5.5～6.5，析出晶体，即可。

其中，所述的化合物(+)-4-L与水的质量体积比较佳地为(1:8)～(1:15)g/ml。

其中，所述的酸较佳地为盐酸。

其中，所述的析出晶体结束后较佳地还进行异丙醇重结晶，干燥。

本发明中，所述的石杉碱甲中间体(+)-4的制备方法还可以进一步包括下列步骤：在有机溶剂中，将化合物(±)-4与手性胺LN反应，即可制得所述的化合物(+)-4-L；

所述的手性胺LN为

其中，R为或H。