[发明专利]达格列净中间体的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及达格列净合成技术领域，具体涉及一种达格列净中间体5-溴-2-氯-4^′-乙氧基二苯甲烷的合成方法。。

背景技术

达格列净(dapagliflozin)是用于治疗2型糖尿病的钠-葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT2)抑制剂，可作为糖尿病药物治疗中的重要选择，达格列净的结构式如下所示。

目前，达格列净可以以化合物（5）即5-溴-2-氯-4^′-乙氧基二苯甲烷为起始物，通过以下步骤合成：

因此，5-溴-2-氯-4^′-乙氧基二苯甲烷作为合成达格列净的重要中间体，研究5-溴-2-氯-4^′-乙氧基二苯甲烷的合成方法具有重要意义。

禹艳坤等（“达格列净的合成”，《中国医药工业杂志》，42（2），2011年，第84-87页）报道了一种5-溴-2-氯-4^′-乙氧基二苯甲烷的合成方法，，具体反应式如下所示。

步骤（Ⅰ）中，可以选用不同的氯化试剂，如二氯亚砜、三氯化磷、草酰氯进行酰氯化；步骤（Ⅱ）中，在Lewis酸作为催化剂的条件下，进行傅克反应，常用的Lewis酸催化剂为：AlCl3、FeCl3、TiCl4、ZnCl2等；步骤（Ⅲ）中，除了应用硼氢化钠与三氯化铝外，还有应用三乙基硅烷和三氟化硼乙醚进行脱羰基反应，但是用三乙基硅烷和三氟化硼乙醚进行脱羰基反应时，得到产物的杂质含量高，纯度低，收率也较低。

虽然上述现有技术公开了一些5-溴-2-氯-4^′-乙氧基二苯甲烷的合成方法，能够满足一定的需要，但这些合成方法仍存在一定的缺陷：比如在步骤（Ⅱ）中，生成产物的纯度低，杂质含量高，不利于后续反应的进行，导致总收率偏低。

因此，对于存在5-溴-2-氯-4′-乙氧基二苯甲烷的合成仍然存在进一步的需求，这也是该技术领域内的研究热点和重点之一，更是本发明得以完成的动力和出发点所在。

发明内容

为了克服现有技术存在的产物纯度低、杂质含量高、总收率偏低的技术问题，本发明人在进行了大量的深入研究之后，从而完成了本发明。

本发明通过以下技术方案实现，具体而言，涉及一种达格列净中间体5-溴-2-氯-4^′-乙氧基二苯甲烷的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：

步骤一，以二氯甲烷为溶剂，将化合物（1）即5-溴-2-氯苯甲酸和草酰氯在搅拌条件下进行反应，待反应体系澄清不再有气体放出为止，然后减压蒸去二氯甲烷，获得化合物（2）的浓缩液，即5-溴-2-氯苯甲酰氯的浓缩液；

步骤二，以二氯甲烷为溶剂，将三氯化铝加入反应釜,温度降至-20～-10℃时滴加苯乙醚，滴加结束后，在同样温度下滴加步骤一获得的化合物（2）浓缩液，反应2～4小时，通过淬灭、分层、浓缩干燥处理后获得化合物（4），即5-溴-2-氯-4′-乙氧基二苯甲酮；

步骤三，以THF为溶剂，先加入步骤二获得的所述化合物（4），降温至0℃以下，接着分批加入三氯化铝，加入完毕以后再在0℃以下的氮气流中分批加入硼氢化钠进行还原反应，反应结束后加水35℃以下淬灭，加入乙酸乙酯萃取，有机层浓缩后获得油状物，然后加入乙醇析晶，抽滤晾干，获得化合物（5），即5-溴-2-氯-4^′-乙氧基二苯甲烷。

优选的，步骤二中，所述反应的温度为-15℃，所述反应的时间为3小时。

优选的，步骤一中，所述5-溴-2-氯苯甲酸和所述草酰氯的摩尔数比为1 : (1~2)。

优选的，步骤一中，所述反应在室温下进行。

优选的，步骤二中，所述5-溴-2-氯苯甲酰氯和所述苯乙醚的的摩尔数比为1 : (1~1.5)。

优选的，步骤二中，所述三氯化铝分批加入。

优选的，步骤三中，所述5-溴-2-氯-4^′-乙氧基二苯甲酮、硼氢化钠、无水氯化铝的的摩尔数比为1 :(1~2):(1~2)。

优选的，步骤三中，所述还原反应的具体过程为：先升温至10～20℃搅拌反应1.5～4小时，然后转移到加热体系加热回流反应10～12小时。