[发明专利]一种2-溴丙酮基-3-甲氧基-1-哌啶羧酸乙酯的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于有机合成领域，尤其涉及一种2-溴丙酮基-3-甲氧基-1-哌啶羧酸乙酯的制备方法。

背景技术

常山酮(Halofuginone)是从药用植物常山中提取出来的一种生物碱，又名卤夫酮、海乐福精，是一种广谱高效杀虫药，对球虫子孢子、第1代裂殖体和第2代裂殖体均有明显抑杀作用，它对球虫生活周期的作用范围较大，使早期病变不继续发展，保持肠道正常吸收机能，从而对动物增重起良好的保证作用，因而在抗球虫效果上具有绝对的优势。

常山酮与现有的其他抗球虫药无交叉抗药性；且由于常山酮的较强杀虫作用，使其不易产生抗药性，药效稳定不易减弱，药效作用不可逆。同时常山酮在组织中代谢很快，并随粪便排出体外，肉品中几乎没有药物残留，安全性较好，毒性小。与其它抗球虫剂相比，常山酮具有独到的优势。

常山酮具有如下结构：

合成常山酮有两个关键中间体，其中一个，6-氯-7-溴-4(3H)-喹唑啉酮，结构如下：

另一个中间体2-溴丙酮基-3-甲氧基-1-哌啶羧酸乙酯，结构如下：

美国专利US2775597公开了2-溴丙酮基-3-甲氧基-1-哌啶羧酸乙酯的合成方法：(1)将2-丙酮基-3-甲氧基哌啶(式四)加到含溴化氢的乙酸溶液中，然后滴加含溴的乙酸溶液，在室温反应2小时候后减压旋转蒸干溶剂，得到2-溴丙酮基-3-甲氧基-1-哌啶(式五)，(2)用氯仿溶解2-溴丙酮基-3-甲氧基-1-哌啶，分2次加饱和碳酸氢钠和氯甲酸乙酯，在0℃反应，(3)氯仿层用盐酸清洗，干燥即得2-溴丙酮基-3-甲氧基-1-哌啶羧酸乙酯(式三)。具体反应如下：

现有技术存在以下缺点：由于溴素的活性较低，以及选择性较差，取代氢需要较高的温度，而且要在极性很强的溶剂中才有理想的收率；溴素有毒，且挥发性极强，对皮肤，粘膜等有极强刺激和腐蚀，对环境很不友好，不利于大规模的生产。

发明内容

有鉴于此，有必要针对上述的问题，提供一种改进的2-溴丙酮基-3-甲氧基-1-哌啶羧酸乙酯的制备方法。

为了实现上述目的，本发明采用如下技术方案：

一种2-溴丙酮基-3-甲氧基-1-哌啶羧酸乙酯的制备方法，包括以下步骤：

①2-溴丙酮基-3-甲氧基-1-哌啶的制备：2-丙酮基-3-甲氧基哌啶用中等极性溶剂溶解，降温到-15℃～0℃，然后滴加溴代试剂，所述2-丙酮基-3-甲氧基哌啶与溴元素的摩尔比1:1～1.05；溴化结束后过滤，减压蒸掉溶剂，柱层析得到2-溴丙酮基-3-甲氧基-1-哌啶；

②2-溴丙酮基-3-甲氧基-1-哌啶羧酸乙酯的制备：将2-溴丙酮基-3-甲氧基-1-哌啶用氯仿溶解，再加碳酸氢钠和水搅拌均匀；然后滴加含有氯甲酸乙酯的氯仿溶液用，用薄层色谱检测至反应原料消失即停止(反应)，反应温度为0℃～25℃；分层，分取下层有机相，用饱和碳酸氢钠水溶液再洗一遍有机相，弃去上层水相，下层有机相减压蒸干溶剂，柱层析得到2-溴丙酮基-3-甲氧基-1-哌啶羧酸乙酯；所述2-溴丙酮基-3-甲氧基-1-哌啶与氯甲酸乙酯的摩尔比为1:1～1.2，所述2-溴丙酮基-3-甲氧基-1-哌啶与碳酸氢钠的摩尔比为1:1～1.5。

优选地，步骤①中所述的溴代试剂为三溴异氰尿酸、二溴异氰尿酸或二溴海因。

优选地，步骤①的溴化温度为-10℃～0℃。

更优选地，步骤①的溴化温度为-5℃～0℃。

优选地，步骤①中所述的2-丙酮基-3-甲氧基哌啶与溴元素的摩尔比1:1。

优选地，步骤①中所述的中等极性溶剂为乙醇、乙酸乙酯、四氢呋喃或丙酮。

更优选地，步骤①中所述的中等极性溶剂为丙酮。

优选地，步骤②中的反应温度为0℃～5℃。

与现有技术相比，本发明2-溴丙酮基-3-甲氧基-1-哌啶羧酸乙酯的制备方法，具有明显的有益效果：

1)现有技术使用的是溴素进行取代反应，由于溴素的活性较低，以及选择性较差，取代氢需要较高的温度，而且要在极性很强的溶剂中才有理想的收率；本发明中使用溴代试剂，活性较好，且选择性好，在中等极性溶剂就可以进行取代反应，大大降低了反应的难度，提高了反应收率。