[发明专利]一种头孢米诺钠的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及头孢米诺的制备领域，具体涉及一种头孢米诺钠的合成方法。

背景技术

头孢米诺钠为第三代头孢菌素，为头霉素衍生物，由半合成法制成七水合物钠盐，对革兰阴性和革兰阳性菌均有较好的抗菌作用。其合成的方法主要有两种类型：1.以7β-氨基头孢菌素衍生物为原料，用醛或酰卤保护氨基后在母核7位引入反式甲氧基，脱去保护基后再与溴代乙酰溴反应所得乙酰化产物进一步制备头孢米诺；2.采用头霉素类衍生物（7β-氨基-7α-甲氧基头孢菌素类衍生物）为起始原料，在7β-氨基和3位引入必需侧链，脱羧基保护，与D-半胱氨酸缩合得到头孢米诺钠。但是，使用醛、乙酰溴等毒性较大的试剂，污染环境，危害操作者的健康，并且，现有方法的合成的路线长，生产成本高，反应条件苛刻，不容易操控。

申请号为“201110190839.2”的中国专利中，公开了名称为“头孢米诺的制备方法”的发明专利，其技术方案如下：将7β-溴乙酰胺-7α-甲氧基-3-(1-甲基-1H-5-四唑基)硫甲基-3-头孢烯-4-羧酸和D-半胱氨酸盐酸盐溶解于水中,用碳酸氢钠调节pH值至6.0～7.0,进行缩合反应,反应产物经后处理得到头孢米诺钠。该方法虽然可以低温反应制备头孢米诺钠原料,并采用非极性大孔树脂X5层析柱纯化,乙醇-水溶液或无水乙醇重结晶等简单的操作即可得到目标产品。其使用7β-溴乙酰胺-7α-甲氧基-3-(1-甲基-1H-5-四唑基)硫甲基-3-头孢烯-4-羧酸等乙酰溴等试剂毒性较大，对环境污染较严重，同时还会危害操作者的健康，并且合成操作过程复杂，且经过多次萃取，导致最终产品的收率低，。

申请号为“200910169644.2”的中国专利中，公开了名称为“一种新路线的头孢米诺钠化合物”的发明专利，其技术方案如下：包括7β-溴乙酰氨基-7a-甲氧基-3-(1-甲基-1H-四唑-5-硫甲基)-3-头孢烯-4-羧酸与D-半胱氨酸盐酸盐反应生成头孢米诺钠的步骤,其特征在于该步骤的反应条件为在水溶液中进行,以碘化钠为催化剂,反应体系的pH值为7.5-8.0,并保持反应温度30±5℃，反应产物冷却到室温，加入异丙醇析出结晶，过滤。冷冻干燥，得头孢米诺钠化合物。该方法合成操作过程复杂，且经过多次萃取，导致最终产品的收率低，且采用了大量的有机溶剂，对环境污染较严重，同时还会危害操作者的健康，安全性得不到保证。

发明内容

为了解决上述问题，本发明提供了一种头孢米诺钠的合成方法，具有反应过程毒性低，操作安全，提高了产品的品质和收率，产品的晶型良好易于干燥，适合在大批量生产中推广应用。

一种头孢米诺钠的合成方法，包括以下工艺步骤：

（1）在反应瓶①中依次加入甲氧头孢霉素（7-MAC）及二氯甲烷，待完全溶解后加入吡啶及四氯化碳，控制温度15℃以下搅拌反应50分钟；

（2）反应完毕后加入饱和氯化钠水溶液搅拌萃取分层，保留下相有机相；

（3）加入活性炭进行脱色，过滤后对溶液进行真空浓缩至体积减少50%；

（4）另取一反应瓶②加入二氯甲烷和乙醇，并通入氯化氢气体，将反应瓶①中的浓缩液加入至反应瓶②中，控温20℃以内搅拌反应60分钟；

（5）反应完毕,加入混合溶媒（乙醇:水=2:1），搅拌萃取,保留下相有机相；

（6）加入活性炭脱色，过滤，并采用饱和氯化钠水溶液对有机相进行洗涤，分液，保留下相有机相；

（7）往有机相加入D-半胱氨酸，调节溶液PH值至6.0-6.5，维持温度20-25℃，搅拌反应3小时；

（8）反应完之后再流加乙醇，继续搅拌1小时充分析晶，抽滤，真空干燥，得头孢米诺钠。

进一步的，一种头孢米诺钠的合成方法，包括以下工艺步骤：

（1）在反应瓶①中依次加入30g甲氧头孢霉素（7-MAC）及180ml二氯甲烷，待完全溶解后加入40.5ml吡啶及25.0ml四氯化碳，控制温度15℃以下搅拌反应50分钟；

（2）反应完毕后加入饱和氯化钠水溶液搅拌萃取分层，保留下相有机相；

（3）加入2.0g活性炭进行脱色，过滤后对溶液进行真空浓缩至体积减少50%；

（4）另取一反应瓶②加入二氯甲烷和乙醇，并通入3.2g氯化氢气体，将反应瓶①中的浓缩液加入至反应瓶②中，控温20℃以内搅拌反应60分钟；

（5）反应完毕,加入250ml混合溶媒（乙醇:水=2:1），搅拌萃取,保留下相有机相；