[发明专利]一种无水噻托溴铵结晶的制备方法

说明书

技术领域： 

本发明涉及具有单一晶型的抗胆碱药物噻托溴铵无水物的制备方法及其药物组合物。

背景技术： 

噻托溴铵为特异选择性的抗胆碱药物，适用于慢性阻塞性肺病（COPD）的维持治疗，包括慢性支气管炎和肺气肿，伴随性呼吸困难的维持治疗及急性发作的预防。噻托溴铵是目前唯一一个长效、高选择性M3受体阻滞剂，每日吸入一次即可对COPD患者达到良好的治疗效果，用药依从性较好，长期规律使用噻托溴铵能有效改善肺通气功能、过度充气和呼吸困难，提高运动耐量，并可减少COPD的急性加重。此外，与其它类型的支气管扩张剂联用可增加支气管扩张效果而不增加不良反应。故作为COPD诊治指南推荐的一线维持药物，噻托溴铵具有广泛的治疗、研究前景。

噻托溴铵结构式： 

噻托溴铵口服生物利用度低，优选的施用方式为吸入给药，可以以吸入粉雾剂，气雾剂或吸入溶液的方式给药。目前市场上广泛应用的是噻托溴铵粉雾剂，每个吸入胶囊中含有22.5微克的噻托溴铵一水合物，相当于噻托溴铵18微克。

噻托溴铵以小（微克）治疗剂量使用且因此特别需要开发一种用于噻托溴铵的商业制剂的工业方法，此方法能够以较低的成本和高的产率制备出的符合药典要求的高纯度的性质稳定的产品（欧洲药典EP7.0规定噻托溴铵一水合物中噻托溴铵的含量范围是98.5~101.5%），以保证其在多种不同环境条件下长期储存的稳定性。如果产品的稳定性不好，在储存过程中易发生分解，会直接导致药物活性物质的含量降低和药效的降低。另外，药物活性物质的稳定性对于药物组合物的有效期和贮存条件相当重要。储存时间是可保持药物无任何风险的时间长度。不同储存条件下上述药物组合物中活性物质的稳定性为病人及制造商提供了益处。 

另外，药物不同晶型也可能引起生物利用度的差异。因此，对于药物活性成分可以以多种多晶型或晶型存在的药物，确保用于活性成分的制造方法能够控制多晶型相互转化，提供相同的多晶型纯度的多晶型药物／或同一种晶型药物非常重要。 

如果制成的晶型具有多晶型杂质，则这造成不稳定性且其可以加速向另一种多晶型的显著相互转换。因此，生产稳定晶型以避免这种相互转换是至关重要的。但是，如果作为活性成分的有机化合物制备方法复杂或重复性差，就可能难以在整个制造过程中控制活性药物成分的多晶型。 

另一方面，吸入给药的过程中，只有某种粒径大小的粒子（一般是0.1~5微米，最大不超过10微米）才可通过吸入进入肺部。为了获得具有适合粒径的活性物质，还需将通过机械粉碎的药物颗粒微粉化。药物活性物质需具有高度的稳定性以避免在机械粉碎和微粉化的过程中分解。不仅如此，在药物机械粉碎及微粉化的过程中可能出现的问题是这种过程中能量的输入以及对晶体产生应力，这种情况可能导致多晶型变化、无定型的形成或结晶晶格的变化，这些都可能导致药物药效的差异。 

根据专利CN01817143.5的描述，噻托溴铵一水合物在50℃以上会失去结晶水。专利CN02812303公开了常温下，将噻托溴铵一水物存储在干燥的硅胶上，会脱水生成无水物。与无水噻托溴铵相比，结晶水成为导致不稳定的不利因素。 

文献“药学进展，噻托溴铵吸入粉雾剂的制备及稳定性研究，2004年第28卷第8期第362页”介绍了利用无水噻托溴铵制备噻托溴铵吸入粉雾剂，并考察了其稳定性，样品在40℃、RH 75% 条件下的加速试验, 结果放置3 个月后, 有关物质超出限度(>2.0% ) , 已不合格，另外，在室温长期放置24个月有关物质超过限度（>2.0%）。文献“Pharmaceutical and Clinical Research 2007 Vol. 15 No.2，P124，HPLC法测定噻托溴铵及相关物质” 报道了在进行强酸、强碱、氧化、高温及强光破坏实验时噻托溴铵存在一定的降解，尤其是高温条件下降解最严重。 

考虑到上述问题，寻求一种含量稳定、晶型稳定的噻托溴铵产品是非常必要的。 

目前，已有多篇文献对噻托溴铵无水物结晶进行研究。在EP0418716中首先报导了用于制备无水噻托溴铵结晶的方法，具体是将从甲醇/丙酮中得到的噻托溴铵在111℃下减压干燥得到。另外，几种由噻托溴铵一水合物或溶剂化物来制备无水噻托溴铵的方法随后被公开。