[发明专利]N-(5-硝基-2-甲基吡啶基-3-)-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶胺及其中间体的制备方法

说明书

技术领域：

本发明涉及一种嘧啶衍生物的制备方法。

背景技术：

中国专利CN1972917B说明书实施例1中公开了一种N-(5-硝基-2-甲基吡啶基-3-)-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶胺的合成方法，即采用2-甲基-3-氨基-5-硝基吡啶与2-甲磺酰基-4-(3-吡啶基)嘧啶反应制备得到。

而中国专利申请CN201110323144.7也公开了一种2-甲磺酰基-4-(3-吡啶基)嘧啶的合成方法如下：

当R为甲基，X为碘时，该申请中公开的合成方法实际上为一种采用碘甲烷作为甲基化试剂制备2-甲磺酰基-4-(3-吡啶基)嘧啶的方法，在该申请说明书实施例1中公开了2-甲磺酰基-4-(3-吡啶基)嘧啶的合成方法，其中采用碘甲烷甲基化制备2-巯基-4-(3-吡啶基)嘧啶，然后再用双氧水氧化得到目标化合物，在该申请公开的制备方法中，碘甲烷甲基化和氧化分两步进行，两步反应的总收率约为59％，反应收率较低。当以此方法制备2-甲磺酰基-4-(3-吡啶基)嘧啶，并以此继续制备N-(5-硝基-2-甲基吡啶基-3-)-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶胺时，由于这两步反应收率低，反应的总收率也受到影响，此外，在使用碘甲烷甲基化后会产生大量含碘离子的废液，如废弃后会造成污染与浪费，如果回收碘的话，现有的回收碘工艺主要是向酸化的含碘离子的废液中加入氯酸钾等氧化剂后将其氧化成为碘单质，需要另外增加氧化剂的消耗，而氯酸钾作为易爆危险品，其使用也受到较大的限制。

发明内容

为克服现有技术中的缺陷，本发明提供一种化合物I(N-(5-硝基-2-甲基吡啶基-3-)-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶胺)及其中间体化合物IV(2-甲磺酰基-4-(3-吡啶基)嘧啶)的制备方法，采用一锅法制备将碘甲烷甲基化与氧化两部反应合并，提高了收率，缩短了反应流程。

本发明提供了一种化合物IV的制备方法，路线如下

步骤(1)为采用化合物II与碘甲烷反应得到化合物III；

步骤(2)为将化合物III氧化得到化合物IV；其特征在于：

所述步骤(1)和步骤(2)采用一锅法制备，以化合物II为原料，将化合物II溶于碱性溶液中，加入碘甲烷反应至反应完全得到化合物III，然后再向反应液中直接加入酸调pH至4-5，加入与化合物II摩尔比为3-10的H₂O₂至在20-50℃下反应至完全，用碱调pH至7.5-8，然后过滤，滤饼水洗，得到化合物IV。所述H₂O₂与化合物II的摩尔比优选为4-6。

所述H₂O₂优选配制成重量百分比30％的水溶液，即常用的30％工业用双氧水。

所述碘甲烷与化合物II的摩尔比为1.1-1.3∶1。

所述酸选自无机酸，优选盐酸、硫酸、磷酸中的一种或几种。所述碱选自无机碱，优选氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸钾中的一种或几种，

所述制备方法，其特征是所述步骤(1)和步骤(2)采用一锅法制备后，将过滤得到的滤液用酸化后加入适量还原剂，可回收废液中的碘，所述酸化用酸优选硫酸或盐酸，酸化到滤液pH2-3，所述还原剂选自亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠，硫代硫酸钠中的一种或几种。还原剂逐渐加入并搅匀直至碘析出量最多为止。

本发明还提供了一种化合物I的制备方法，其特征在于在任一所述方法制备得到化合物IV后，进行步骤(3)：将化合物V和化合物IV与碱金属氢化物反应得到化合物I。反应式如下

所述步骤(3)中的碱金属氢化物优选氢化钠、氢化钾，反应温度为-20℃～50℃。

所述步骤(3)优选工艺如下，将摩尔比1∶1-2的化合物IV与化合物V加入反应器中，加入与化合物IV体积重量比5-10的有机溶剂，搅拌溶解后冷却至-20℃～0℃，保持在该温度范围内分批加入氢化钠，加入的氢化钠与化合物IV的摩尔比为2～6∶1，氢化钠加毕后保持温度在20-50℃直至反应完全得到化合物I。

所述有机溶剂优选DMF。