[发明专利]一种卡马西平共晶固体分散体及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种卡马西平共晶固体分散体及其制备方法。

背景技术

卡马西平(carbamazepine，简称CBZ)是用于治疗癫痫的首选药物，也常用于治疗三叉神经痛、躁狂抑郁、心律失常等症，是临床常用的药物，市场巨大。1961年由瑞士的Schneider等合成，1968年诺华公司以Tegretol～片剂上市，至目前为止国际上主要的品牌有Tegretol@(诺华公司)，Carbatrol@(希雷公司)，EquetroTM(希雷公司)，Epitol@(TEVA公司)，Teril@(Taro公司)。上市的剂型也从简单的片剂发展到咀嚼片、混悬剂和缓释制剂。1997年，希雷公司开发的由速释、缓释、肠溶微丸组合的缓释胶囊Carbatrol～获得FDA批准，推动了卡马西平的剂型开发。2004年，希雷公司的卡马西平缓释胶囊Equetro又得到美国FDA批准上市，这是目前唯一有效治疗双相情感障碍患者的卡马西平制剂。

卡马西平在水中几乎不溶(113mg/L，25℃)，油水分配系数理论值为1.98，实验值为2.45(正辛醇/水)，在油中的溶解性也不好，其pKa为7，因此溶解度不受pH的影响。低溶解性和高膜渗透性使得卡马西平经口服后在胃肠道吸收慢且不规则，血药浓度个体差异较大，而且治疗窗狭窄(4-12mg/L)，容易产生各种毒副作用，例如致敏反应、肝损伤、高血压等。治疗剂量大(＞100mg·d)，而且由于有剂量依赖性的自身诱导作用，长期服用后需要加大治疗剂量，并且在肝中有首过效应。

口服给药是临床给药的首选途径，由于卡马西平水中难溶的特点，口服制剂的研究开发重点在于提高胃肠道中的溶出度，从而提高生物利用度。提高卡马西平生物利用度的方法包括固体分散体技术、包合物技术、胃漂浮技术等。

固体分散体是指药物以分子、无定形或微晶状态高度均匀分散在固体载体中的体系。自1961年，固体分散技术首次用于提高难溶性药物的溶出速率和口服生物利用度以来，诸多研究者对固体分散体进行了广泛深入的研究，进一步证明将难溶性药物制成固体分散体是提高其溶解度和溶出速率的最具应用潜力的方法之一。固体分散体的传统制备方法包括熔融法，溶剂法，溶剂-熔融法。近年来，热熔挤出法作为一种新型的制备固体分散体的方法备受国内外药剂学研究者的关注。该方法通过在逐段加热的单螺杆或双螺杆挤出机中，实现物料的传递输送，剪切混合和熔融挤压。相对于传统的制备方法，热熔挤出法具有生产效率高，无需有机溶剂，适于工业化生产等特点。但是对于具有较高熔点的药物和载体，熔融法和热熔挤出法容易导致药物和载体的热分解，从而限制了此方法的广泛应用。

共晶(cocrystal)是指药物分子和共晶配体通过氢键或其他非共价键的作用结合形成的晶体，其中药物分子和共晶配体在室温下均为固体，并且各组分间存在固定的化学计量比。共晶能够调节药物的理化参数，包括熔点、溶解度、吸湿性和粉体性质，同时具有提高药物的化学稳定性和生物利用度等优点。目前，利用共晶技术提高难溶性，极微溶性或微溶性药物的溶解性质和口服生物利用度是共晶研究中的热点。现有技术中还没有制备卡马西平共晶固体分散体的相关报道。

发明内容

本发明的目的在于针对卡马西平口服制剂存在的溶出速率慢，吸收效果差，生物利用度低的问题，提供一种难溶性药物共晶固体分散体，增加难溶性药物的溶解度和溶出速率，从而提高难溶性药物的口服生物利用度，降低给药剂量和毒副作用。

为实现上述目的，本发明采取了以下技术方案：一种难溶性药物共晶固体分散体，由难溶性药物、共晶配体和高分子载体材料制备而成，所述难溶性药物和共晶配体的摩尔比为1～2∶1，高分子载体材料占所述固体分散体的质量百分含量为10％～90％。

优选地，所述难溶性药物与共晶配体的摩尔比为1∶1，高分子载体材料占所述固体分散体的质量百分含量为50％～90％。

所述的共晶配体选自药学上可接受的烟酰胺、乙醇酸、己二酸、水杨酸、柠檬酸、琥珀酸及其它可以和难溶性药物形成共晶且共晶熔点低于或高于难溶性药物的共晶配体中的一种或几种。共晶配体与难溶性药物形成共晶，熔融后以无定形或分子态分散在高分子载体材料中。

所述的高分子载体材料选自聚乙二醇类、聚氧乙醇类、聚维酮类、共聚维酮类、羟丙甲纤维素类、羟丙纤维素类、泊洛沙姆类、新型辅料soluplus等水溶性高分子材料中的一种或几种。

所述卡马西平共晶固体分散体可制成片剂、胶囊剂、颗粒剂、滴丸剂或其他固体口服制剂。