[发明专利]2-[3-(S)-[3-[2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基]苯基]-3-羟基丙基]苯甲酸酯的合成方法

说明书

发明领域

本发明属于医药中间件的合成，具体地说是一种抗哮喘药物孟鲁司特钠的中间体2-[3-(S)-[3-[2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基]苯基]-3-羟基丙基]苯甲酸酯的合成方法。

技术背景

孟鲁司特是由默克公司开发生产的一种药物，商品名“顺耳宁Singulair”，与1998年在欧美上市，2002年在我国上市。该化合物是一种高选择性半胱氨酰白三烯受体拮抗剂，可有效治疗哮喘，无明显副作用。有关该化合物的合成多有报道，而本发明所合成的中间体已报道的合成方法主要是采用(-)-DIP Chloride作为还原剂进行还原或者不对称氢化还原，即WO2008032099A2和EP20081988079A1。采用(-)-DIP Chloride作为还原剂进行还原的方法主要缺点在于(-)-DIPChloride必须采用当量，还原试剂价格较贵，不利于降低成本。而不对称氢化还原采用大量氯苯作为溶剂，而氯苯作为有毒溶剂，对人体与环境极为不利。因此有必要发展反应高效，环境友好的还原方法。

本发明参照以上2篇专利，采用不对称氢转移还原条件，优化了还原反应条件，合成了中间体2-[3-(S)-[3-[2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基]苯基]-3-羟基丙基]苯甲酸酯。主要改变的地方为采用异丙醇或甲酸作为氢源进行不对称还原的合成方法，并优化了相关反应的条件，后处理方法等，本发明改进后，使用了成本较低的各种原料，并且对环境友好，利于放大。

发明内容

本发明是一种抗哮喘药物孟鲁司特钠所需的中间体2-[3-(S)-[3-[2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基]苯基]-3-羟基丙基]苯甲酸酯的合成方法，该化合物具有如下结构式：

化合物1

本发明采用2-[3-[3-[2-(7-氯-2-喹啉基)-乙烯基]苯基]-(3-羰基)丙基]苯甲酸甲脂为原料，以（S,S）-氮-（R）-1,2-二苯基乙二胺（对异丙基甲苯）-氯化钌（Ⅱ）(R=Ts（对甲苯磺酰基）,Ms(甲烷磺酰基),Cs（樟脑磺酰基）)为催化剂，氧化，以异丙醇或甲酸为氢源，以碳酸钾等无机碱为碱，加热条件下进行不对称氢转移反应，还原得到目标化合物。整个过程所用催化剂易得，且所需当量较低，异丙醇或甲酸是廉价易得，而且对环境友好，反应过程简单，比较适合放大规模生产。

采用如下合成方法如下：（a）在惰性气氛中（氮气或氩气），将2-[3-[3-[2-(7-氯-2-喹啉基)-乙烯基]苯基]-(3-羰基)丙基]苯甲酸甲脂，（S,S）-氮-（R）-1,2-二苯基乙二胺（对异丙基甲苯）-氯化钌（Ⅱ）(R=Ts（对甲苯磺酰基）,Ms(甲烷磺酰基),Cs（樟脑磺酰基）)及碱混于异丙醇中，在60-80oC间反应0.2~5小时，得到的化合物2-[3-(S)-[3-[2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基]苯基]-3-羟基丙基]苯甲酸甲酯。反应完全后，反应产物经过加入氯化铵饱和溶液，有机溶剂萃取，饱和氯化钠溶液洗，干燥或浓缩纯化处理，加入氯化铵饱和溶液，乙酸乙酯萃取三次，饱和氯化钠溶液洗，最后无水硫酸钠或硫酸镁干燥，浓缩从而得到较纯的化合物2-[3-(S)-[3-[2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基]苯基]-3-羟基丙基]苯甲酸甲酯；反应如下：

（B）在惰性气氛中（氮气或氩气），将2-[3-[3-[2-(7-氯-2-喹啉基)-乙烯基]苯基]-(3-羰基)丙基]苯甲酸甲脂，（S,S）-N-（R）-1,2-二苯基乙二胺（对异丙基甲苯）-氯化钌（Ⅱ）(R=Ts（对甲苯磺酰）,Ms(甲烷磺酰),Cs（樟脑磺酰）)，甲酸及碱混于DMF中，在60-80oC间反应0.2~5小时得到较纯的化合物2-[3-(S)-[3-[2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基]苯基]-3-羟基丙基]苯甲酸甲酯，反应产物可以经过加入氯化铵饱和溶液，有机溶剂萃取，饱和氯化钠溶液洗，干燥或浓缩纯化处理。如反应完全后，加入氯化铵饱和溶液，乙酸乙酯萃取三次，饱和氯化钠溶液洗，水洗，最后无水硫酸钠或硫酸镁干燥，浓缩从而得到较纯的化合物2-[3-(S)-[3-[2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基]苯基]-3-羟基丙基]苯甲酸甲酯；反应如下：

具体实施方式

下面通过实施例对本发明进行具体的描述，有必要在此指出的是本实施例只用于对本发明进行进一步说明，不能理解为对本发明保护范围的限制。

实施例1：