[发明专利]晶体形态美罗培南侧链及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物合成领域，尤其是涉及晶体形态美罗培南侧链及其制备方法，即晶体形态N,N-二甲基-1-对硝基苄氧羰基-4S-巯基-2S-吡咯烷酰胺及其制备方法。此化合物可用于制备碳青霉烯类抗生素美罗培南。

背景技术

1976年，Merck公司的研究小组报道了第一个碳青霉烯类抗生素硫霉素(thiomycin/thienamycin)的提取与活性，此发现对β-内酰胺类抗生素的研究产生了重大影响，改变了长期以来此类抗生素由青霉素和头孢菌素占据主导地位的局面。此后，科学家们试图从天然产物提取和对天然产物的结构修饰两条途径寻找新的抗生素。经结构修饰的亚胺培南/西斯他汀、帕尼培南/贝他米隆、美罗培南、比阿培南和厄他培南相继上市。其中，前两者为第一代碳青霉烯类抗生素，易被肾脱氢肽酶I(DHP-1)水解，需要与DHP-1抑制剂合用；以美罗培南(meropenem)为代表的后三者被称为第二代碳青霉烯类抗生素，可以单独用药，不需要与DHP-1抑制剂合用，因具有抗菌谱广、毒性低、化学稳定性好的特点，使其成为目前治疗重症及多重耐药菌感染的首选药物之一。

N,N-二甲基-1-对硝基苄氧羰基-4S-巯基-2S-吡咯烷酰胺是合成美罗培南的重要中间体，早期文献报道的方法具有反应步骤多、生产周期长、能耗较高、收率低、成本高等缺点，如JP60019787、JP60058987、JP600104088等。

JP5186476A(1993年7月27日)及其同族专利US5322952(1994年7月21日)、EP0551993(1993年7月21日)等首次报道了以N-对硝基苄氧羰基-4R-羟基-2S-脯氨酸为原料，通过N-对硝基苄氧羰基-4R-磺酰氧基-2S-硫代脯氨酸环合法制备(1S,4S)-5-对硝基苄氧羰基-2-硫杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-酮。此种方法的2-羧基活化、4-羟基磺酯化、2-活化羧基转化为2-硫代羧酸及环合反应可以通过“一锅法”完成，总收率高。所得(1S,4S)-5-对硝基苄氧羰基-2-硫杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-酮在适当溶剂中与二甲胺或二甲胺盐反应，可以方便地制备美罗培南侧链N,N-二甲基-1-对硝基苄氧羰基-4S-巯基-2S-吡咯烷酰胺。但是，上述专利中(1S,4S)-5-对硝基苄氧羰基-2-硫杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-酮在适当溶剂中与二甲胺或二甲胺盐反应后，需要浓缩出反应溶剂，或柱层析纯化，产品的晶型不易控制。因美罗培南侧链易氧化二聚，后处理过程中易造成成品纯度降低，难以得到高纯度美罗培南侧链。

因不同晶型的美罗培南侧链溶解度差异较大，在后续与MAP反应制备保护的美罗培南时会造成反应条件的差异。随着培南类化合物在临床上的应用越来越广泛，需要开发更实用、高效、安全的制备晶型稳定的美罗培南侧链的方法。

发明内容

本发明提供一种晶体形态美罗培南侧链及其制备方法，即一种高效、安全的制备晶型稳定的美罗培南侧链N,N-二甲基-1-对硝基苄氧羰基-4S-巯基-2S-吡咯烷酰胺的方法。

本发明的技术方案如下：

一种晶体形态美罗培南侧链，其特征为2-θ°在11.396、17.261、19.476、20.271、25.927处有最大吸收。

上述晶体形态美罗培南侧链的制备方法，其包括以下步骤：在氮气保护下，在有机溶剂中加入(1S,4S)-5-对硝基苄氧羰基-2-硫杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-酮，再加入二甲胺、二甲胺溶液或二甲胺盐中的一种，加入的(1S,4S)-5-对硝基苄氧羰基-2-硫杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-酮与二甲胺、二甲胺溶液或二甲胺盐的摩尔比为1∶1～3；反应结束后，降温至-2～2°C，加入不良溶剂，养晶2小时，抽滤，烘干，得产品N,N-二甲基-1-对硝基苄氧羰基-4S-巯基-2S-吡咯烷酰胺。

所述二甲胺溶液可以是二甲胺水溶液，二甲胺甲醇溶液、二甲胺乙醇溶液。

所述的二甲胺盐，可以是二甲胺无机酸盐或二甲胺有机酸盐。

进一步，所述的二甲胺无机酸盐可以是二甲胺的盐酸盐、溴氢酸盐、碘氢酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐，所述的二甲胺有机酸盐可以是二甲胺的C1～C20酸盐。

所述的有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1，2-二氯乙烷、甲苯、乙腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氧六环、乙醇、乙酸乙酯、N,N-甲基甲酰胺、N,N-甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮中的一种、两种或几种的混合溶剂。