[发明专利]一种厄他培南、厄他培南侧链及其制备方法

摘要

本发明公开了一种厄他培南、厄他培南侧链及其制备方法，L‑羟基脯氨酸经过对硝基苄酯保护得(2S，4R)‑4‑羟基‑1‑(((4‑硝基苯甲酰基)氧基)羰基)吡咯烷‑2‑羧酸；然后制得4‑硝基(1S，4S)‑3‑氧代‑2‑硫杂‑5‑氮杂双环[2.2.1]庚烷‑5‑羧酸酐，与间氨基苯甲酸对硝基苄酯反应得到厄他培南侧链Ⅲ；厄他培南侧链Ⅲ和原料MAP经过缩合和脱保护两步化学反应合成厄他培南。本发明可以经过较为简洁的步骤合成市场上主流的厄他培南侧链Ⅰ(10)、厄他培南侧链Ⅱ(13)和厄他培南侧链Ⅲ(2)，无需超低温，容易工业化，而且产品纯度高，操作简便。

主权项

一种厄他培南侧链II的制备方法，其特征是，L‑羟基脯氨酸，在氢氧化钠水溶液中溶解，降温到‑5～5℃，与氯甲酸对硝基苄酯二氯甲烷溶液反应，二氯甲烷洗涤，水相硫酸调节pH值为2，过滤，干燥得(2S，4R)‑4‑羟基‑1‑(((4‑硝基苯甲酰基)氧基)羰基)吡咯烷‑2‑羧酸(5)；(2S，4R)‑4‑羟基‑1‑(((4‑硝基苯甲酰基)氧基)羰基)吡咯烷‑2‑羧酸(5)经过氯甲酸异丙酯，在三乙胺，二氯甲烷中反应生成(2S，4R)‑4‑羟基‑1‑(((4‑硝基苯甲酰基)氧基)羰基)吡咯烷‑2‑羧酸(异丙基碳酸)酐(4a)，然后与甲基磺酰氯反应在三乙胺、二氯甲烷中反应生产(异丙基碳酸)(2S，4R)‑4‑((甲磺酰基)氧基)‑1‑(((4‑硝基苯甲酰基)氧基)羰基)吡咯烷‑2‑羧酸酐(4b)，再加入硫化钠反应生产(2S，4R)‑4‑((甲磺酰基)氧基)‑1‑(((4‑硝基苯甲酰基)氧基)羰基)吡咯烷‑2‑硫代S‑酸(4c)，再环合生成4‑硝基(1S，4S)‑3‑氧代‑2‑硫杂‑5‑氮杂双环[2.2.1]庚烷‑5‑羧酸酐(3)；4‑硝基(1S，4S)‑3‑氧代‑2‑硫杂‑5‑氮杂双环[2.2.1]庚烷‑5‑羧酸酐(3)与间氨基苯甲酸对硝基苄酯开环反应得到厄他培南侧链Ⅲ(2)；厄他培南侧链Ⅲ(2)经过催化氢化脱去保护基，得到厄他培南侧链Ⅱ(13)。