[发明专利]注射用头孢妥仑钠冻干制剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及注射用冻干制剂，特别涉及注射用头孢妥仑钠冻干制剂及其制备方法。

背景技术

头孢妥仑钠为头孢妥仑的钠盐，头孢妥仑为目前已经上市的头孢妥仑酯(cefditoren pivoxil)在体内发挥作用的实体形式。其分子结构式如下所示。

头孢妥仑酯(cefditoren pivoxil)系第三代新型口服头孢菌素，由日本明治制果株式会社开发，于1994年首先在日本上市。2000年8月头孢妥仑匹酯片剂以商品名“美爱克”首次在中国批准上市，由日本明治制果生产、汕头经济特区明治医药有限公司分装。研究表明，头孢妥仑酯对肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、金黄色葡萄球菌、卡他莫拉菌和化脓性链球菌这五大主要致病菌引起的社区获得性呼吸道感染治疗显著。与第三代的其他头孢菌素、喹诺酮、大环内脂类相比，头孢妥仑酯对这五大致病菌，特别是对耐青霉素肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌及一些产酶菌显现出其卓越的抗菌活性。

因头孢妥仑酯系酯类物质，目前皆为口服制剂，其存在着生物利用度低的缺点；若为了提高生物利用度，将其制成注射制剂，又存在着溶解度极差的缺点。即便将头孢妥仑酯转化为钠盐，制成注射剂，与头孢托仑酯相比，在一定程度上改善了溶解度，但注射剂中头孢妥仑钠的浓度仍较低。

为了提高抗生素药物制剂中药物溶解效果，近年行业内常采用的方法是加入精氨酸作为助溶剂，或加入碳酸钠让药物成盐。由于头孢妥仑钠为钠盐，广泛使用碳酸钠和头孢菌素酸成盐的方法并不可行，从而，使用精氨酸就成为了目前用于头孢类药物助溶的最好方法。但使用精氨酸作为助溶剂，在制备头孢妥仑钠的冻干制剂时，存在着溶解药物的时间较长，制备得到的冻干制剂中药物有效成分含量较低，且药物稳定性较差等缺点。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术中头孢妥仑钠注射剂有效成分溶解时间长、稳定性差的缺点，提供用于有效成分溶解时间较短且稳定性较好的注射用头孢妥仑钠冻干制剂。

为了实现上述发明目的，本发明提供了以下技术方案：

注射用头孢妥仑钠冻干制剂,由头孢妥仑钠、助溶剂和pH调节剂组成，所述助溶剂为精氨酸和枸橼酸的混合物。

本发明注射用头孢妥仑钠冻干制剂，经过发明人长期理论研究和实验探究，采用枸橼酸与精氨酸配合作为助溶剂，用于配制注射剂时，不仅克服了精氨酸碱性较强，导致头孢妥仑钠开环，稳定性较差，有效成分含量减少的缺点，还改善了头孢妥仑钠溶解效果，在制备所述冻干制剂时，缩短了头孢妥仑钠的溶解时间，提高了本发明注射用头孢妥仑钠冻干制剂的稳定性。

为了进一步改善头孢妥仑钠的溶解效果，缩短头孢妥仑钠的溶解时间，上述枸橼酸与精氨酸的重量比优选为1:2.5～40；进一步优选为1:3～20；再进一步优选为1:4～10；以1:5为最佳。

为了使上述注射用头孢妥仑钠冻干制剂中有效成分与助溶剂能更好地配合，改善有效成分的溶解能力，上述注射用头孢妥仑钠冻干制剂中头孢妥仑钠与上述助溶剂的重量比优选为1：0.4～1.2；进一步优选为1:0.8～1.2；以1:1.2为最佳。

为了进一步改善上述注射用头孢妥仑钠冻干制剂中有效成分的稳定性，上述pH调节剂为盐酸、硫酸或磷酸；以盐酸为最佳。

本发明的另外一个目的在于提供上述注射用头孢妥仑钠冻干制剂的制备方法。

上述注射用头孢妥仑钠冻干制剂的制备方法，包括以下步骤：(1)制备待冷冻干燥的头孢妥仑钠药液，该步骤包括溶解助溶剂，使用pH调节剂调节药液为中性后加入头孢妥仑钠，搅拌溶解；(2)分装；(3)冷冻干燥。

上述步骤(3)具体优选为预冷冻、抽真空，然后分阶段升温，所述分阶段升温的操作条件为：第一阶段：-40℃～-25℃，升温时间3-5h；第二阶段：-25℃～-15℃，升温时间3-5h；第三阶段：-15℃～35℃，升温时间5-7h，升温到35℃后保温4-6h。

上述步骤(3)中分阶段升温的操作条件优选为：第一阶段：-30℃～-25℃，升温时间3-5h；第二阶段：-25℃～-15℃，升温时间3-5h；第三阶段：-15℃～25℃，升温时间5-7h，升温到25℃后保温4-6h。

上述步骤(3)中分阶段升温的操作条件进一步优选为：第一阶段：-30℃～-25℃，时间4h，第二阶段：-25℃～-15℃，时间4h，第三阶段：-15℃～25℃，时间6h，升温到25℃后保温5h。