[发明专利]一种头孢拉宗钠的合成方法

说明书

技术领域

本发明属于药物合成领域，尤其涉及一种头孢拉宗钠的合成方法。

背景技术

头孢拉宗钠（Cefbuperazone Sodium）化学名为：(6R,7S)-7-{[(2R,3S)-2-[(4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-甲酰)氨基]-3-羟基丁酰]氨基}-7-甲氧基-3-(1-甲基-1氢-四唑-5-基硫甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸钠，分子式为C₂₂H₂₈N₉NaO₉S₂，分子量为649.63，化学结构式如下：

头孢拉宗钠是由日本富山化学工业制药株式会社于70年代开发，并于1985年上市的第三代头孢类抗生素。

头孢拉宗钠与其它头孢菌素类作用机制相似，主要是通过抑制细菌细胞壁的合成而起杀菌作用。头孢拉宗钠对大肠杆菌、肺炎杆菌、克雷伯氏菌、柠檬酸菌、奇异变形菌、产气肠杆菌、普通变形杆菌、摩根氏菌、沙门氏菌、志贺杆菌的MIC₉₀不到6.3mg/mL，对上述菌的抑菌效果强于头孢孟多、头孢西丁、哌拉西林。头孢拉宗钠对粘质沙雷菌和普洛威登斯菌的抑菌浓度为25mg/mL，对阴沟肠杆菌的MIC₅₀大于25mg/mL。头孢拉宗钠与头孢西丁和拉氧头孢相似，对不动杆菌和假单胞菌没有活性，对溶血链球菌的抑菌浓度为12.5mg/mL，对葡萄球菌的抑菌浓度为25mg/mL，对脆弱拟杆菌的MIC₉₀为6.3mg/mL。另外，头孢拉宗钠对β－内酰胺酶稳定，不易水解。

临床研究认为头孢拉宗钠对敏感菌引起的呼吸道、泌尿道感染等诸多感染有良好的疗效。系广谱抗生素，特别是对大肠杆菌、克雷伯菌属、柠檬酸菌属、肠杆菌属、沙雷菌属和吲哚阳性变形杆菌有良好的抗菌力；对各种细菌产生的β-内酰胺酶极为稳定，对β-内酰胺酶产生菌也有强大的抗菌作用。

目前根据文献报道，头孢拉宗钠的合成主要有以下二种方法：

方法一：以（2R，3S）-2-[（4-乙基-2,3-二氧代-1-哌嗪甲酰氨基）-3-羟基丁酸]（侧链）和甲氧头孢霉素（7β氨基-7α-甲氧基-3-[（1-甲基-1H-四唑-5-基）硫甲基]-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯，7-TMCA）为原料，经过缩合，然后在C₇位引入甲氧基的方法合成头孢拉宗，最后成盐得到头孢拉宗钠，其化学反应式如下：

该法的优点是路线较短，但是由于侧链的羟基以及7-TMAC羧基均未保护，因此在反应过程中活性很高，很容易引入其他的杂质。另外该反应是在最后引入甲氧基，位阻较大，引入的条件相对较苛刻，不易控制，反应收率低，利用价值不高。

方法二：以羟基未保护的（2R，3S）-2-[（4-乙基-2,3-二氧代-1-哌嗪甲酰氨基）-3-羟基丁酸]（侧链）以及羧基被保护的7-TMAC为起始原料，经过缩合，C₇位引入甲氧基，脱保护然后成盐的方法制备得到头孢拉宗钠。其化学反应式如下：

在该方法中虽然原料的部分活性敏感基团被保护使反应顺利进行，但是在C₇引入甲氧基时空间位阻更大，条件更苛刻，使反应的难度增加，反应成本高。

发明内容

有鉴于此，本发明的目的在于针对现有技术中存在的问题，提供一种收率高、杂质少、质量稳定的头孢拉宗钠的合成方法。

为实现本发明的目的，本发明采用如下技术方案：

一种头孢拉宗钠的合成方法，包括以下步骤：

步骤1、取1重量份的式I所示化合物，按g/mL，加入式I所示化合物10倍体积的二氯甲烷，冷却到0℃，滴加式I所示化合物0.1倍体积的草酰氯和0.0025倍体积的N,N-二甲基甲酰胺反应30-180min，脱溶至固体，再加入式I所示化合物2.5倍体积的二氯甲烷溶解后蒸出溶剂，反复3次，得到式II所示化合物；