[发明专利]替比培南匹伏酯结晶及其制备方法

说明书

发明领域

本发明涉及药物合成领域，涉及一种(+)-(4R，5S，6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧代-3-[[1-(2-噻唑啉-2-基)-3-氮杂环丁基]硫代]-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸-2-特戊酸甲酯(替比培南匹伏酯)结晶的制备方法。

发明背景

替比培南匹伏酯(Tebipenem Pivoxil)最早由美国辉瑞公司研发，替比培南匹伏酯细粒剂由日本明治公司研制，于2009年2月获得日本批准，并于2009年4月上市，主要用于儿科病人耳鼻喉和上呼吸道感染的治疗。替比培南匹伏酯是替比培南的前体药物，口服后被酯酶水解释放出母体药物替比培南，与细菌青霉素结合蛋白(PBP)结合，抑制细菌细胞壁的合成，是目前唯一一个可以口服的碳青霉烯类抗生素。

替比培南匹伏酯的结构特点，是C3位侧链为噻唑基取代的氮杂环丁烷基团，同时通过在C2位羧酸形成匹伏酯形成前药，提高了口服吸收性。本品的口服吸收性优于现在已经上市的大多数β-内酰抗生素。替比培南匹伏酯抗菌谱广。对大多数临床分离的菌株，替比培南均表现出比青霉素系列及头孢系列更强的抗菌性，而与其他注射用的碳青霉烯类抗生素相比，替比培南也表现出同程度或更强的抗菌效果。

替比培南匹伏酯它是第一个用于肺炎链球菌抗药株感染的治疗，包括持续性中耳炎和细菌性肺炎的培南类药物。替比培南匹伏酯对抗肺炎链球菌、大肠杆菌、肺炎克雷白菌、流感嗜血菌、肺炎军团菌的抑制活性，强于对照药如亚胺培南、头孢地尼、阿莫西林和左氧氟沙星等。

特别是针对近几年引起儿童感染主要原因的PRSP(耐青霉素肺炎链球菌)、MRSP(耐红霉素肺炎链球菌)及流感嗜血杆菌表现出极强的抗菌效果。

目前，对于替比培南匹伏酯的晶型，文献中均未有十分明确的报道，通常制备得到的无定形产品非常不稳定，而按照目前文献制备得到的结晶物很难达到药用要求，尤其是残溶检测，无法通过干燥得到残溶合格且其它各项指标也同时合格的产品。我们通过实验，稳定的制备出了各项指标符合要求的高纯度的替比培南匹伏酯结晶物，该晶型稳定、易于干燥、便于生产和储存。

发明目的

本发明的目的是为了提供一种简单、稳定、经济的制备出高纯度的替比培南匹伏酯结晶物的方法。

发明内容

我们通过进行溶剂筛选，如甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、乙酸乙酯、二氯甲烷、丙酮、四氢呋喃、甲苯、正己烷、异丙醚、乙醚等溶剂进行重结晶，发现替比培南匹伏酯在大部分溶剂中都具有较好的溶解性，只是在正己烷、异丙醚、乙醚等极性较小的溶剂中溶解性不好，最终选择采用单一或混合溶剂进行重结晶从而制备出结晶性产品。所得到的替比培南匹伏酯结晶物，其纯度在99.5％以上，单一杂质小于0.1％，且其它各项指标均到达药用标准。

本发明公开了一种替比培南匹伏酯的稳定晶型及其制备方法，该晶型特征在于使用Cu-Ka辐射，以2θ表示的X-射线衍射粉末衍射光谱在8.35±0.2，11.75±0.2，15.20±0.2，16.73±0.2，17.06±0.2，18.08±0.2，19.33±0.2，21.20±0.2，22.53±0.2，23.65±0.2，24.09±0.2，25.84±0.2，28.62±0.2有特征峰。

本发明涉及的替比培南匹伏酯结晶，其特征在于该晶体X-射线粉末衍射2θ在18.08±0.2处的衍射强度I/I₀为100％。

本发明涉及采用单一溶剂，包括采用单一溶剂(1)或混合溶剂(2)将替比培南匹伏酯无定形物在10～50℃进行搅拌溶解，全溶后，将温度保持在10～50℃间继续搅拌，析出晶体后，继续在5～35℃间继续搅拌析晶3小时，过滤得到白色结晶物，在30～45℃间真空干燥8～10小时，得到纯度在99.5％以上，各项指标都符合要求的替比培南匹伏酯产品，解决了文献方法中制备的替比培南匹伏酯残溶不合格的问题。

单一溶剂(1)包括无水乙醇、乙腈、乙酸乙酯的单一溶剂。

混合溶剂(2)包括无水乙醇/正己烷，乙酸乙酯/正己烷，丙酮/正己烷的混合溶剂。

其中单一或混合溶剂的用量为替比培南匹伏酯无定形物的1～5倍ml/g，混合溶剂包括无水乙醇∶正己烷为3∶1(ml/ml)，乙酸乙酯∶正己烷为为4∶1(ml/ml)，丙酮∶正己烷为3∶1(ml/ml)。

本发明所述的溶解是将无定形物在溶剂中，搅拌溶解。本发明所述的溶解温度是10～50℃，析晶温度是5～35℃，干燥温度是30～45℃，真空度为-0.1MPa。