[发明专利]反式-N-Boc-3-氨基-4-羟基哌啶的制备方法无效
| 申请号： | 201210334113.6 | 申请日： | 2012-09-12 |
| 公开（公告）号： | CN103664742A | 公开（公告）日： | 2014-03-26 |
| 发明（设计）人： | 孙海燕;彭宣嘉;汪秀;吴颢;马汝建;陈曙辉 | 申请（专利权）人： | 上海药明康德新药开发有限公司;武汉药明康德新药开发有限公司;天津药明康德新药开发有限公司;无锡药明康德新药开发有限公司 |
| 主分类号： | C07D211/56 | 分类号： | C07D211/56 |
| 代理公司： | 上海浦东良风专利代理有限责任公司 31113 | 代理人： | 张劲风 |
| 地址： | 200131 上海市浦*** | 国省代码： | 上海;31 |
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| 摘要： | |||
| 搜索关键词： | 反式 boc 氨基 羟基 哌啶 制备 方法 | ||
1.反式-N-Boc-3-氨基-4-羟基哌啶的制备方法，其特征是，包括以下步骤：
第一步：以化合物N-Boc-4-哌啶酮为起始原料，在催化剂氨基酸作用下，与偶氮二羧酸二卞酯反应得到 (R)-3-[N,N’-双（苄氧羰基）肼]-N-Boc哌啶-1-酮；
第二步：(R)-3-[N,N’-双（苄氧羰基）肼]-N-Boc哌啶-1-酮在零摄氏度条件下，与还原试剂反应得到(R)-3-[N,N’-双（苄氧羰基）肼]-N-Boc哌啶-1-醇；
第三步：(R)-3-[N,N’-双（苄氧羰基）肼]-N-Boc哌啶-1-醇在金属氢化催化剂或二碘化钐的作用下，得到(R)-3-[N-（苄氧羰基）氨基]-N-Boc哌啶-1-醇；
第四步：(R)-3-[N-（苄氧羰基）氨基]-N-Boc哌啶-1-醇在金属氢化催化剂和氢气的作用下，还原得到反式-N-Boc-3-氨基-4-羟基哌啶。
2.根据权利要求1所述的反式-N-Boc-3-氨基-4-羟基哌啶的制备方法，其特征是，所述第一步反应在溶剂中进行，所述的溶剂为1,2-二氯乙烷、水或四氢呋喃中一种或几种，所述的氨基酸为顺式叔丁基二甲基硅基羟基-L-脯氨酸或手性的樟脑磺酸；所用反应时间为12~40小时。
3.根据权利要求2所述的反式-N-Boc-3-氨基-4-羟基哌啶的制备方法，其特征是，所用的催化剂为顺式叔丁基二甲基硅基羟基-L-脯氨酸，所用的溶剂为1,2-二氯乙烷，所用反应时间为20小时。
4.根据权利要求1所述的反式-N-Boc-3-氨基-4-羟基哌啶的制备方法，其特征是，所述第二步反应在还原试剂存在下在有机溶剂中反应，所用的还原试剂为硼氢化钠或三仲丁基硼氢化锂；所用的溶剂为甲醇、乙醇或四氢呋喃中的一种；所用反应时间为0.5～1 小时。
5.根据权利要求4所述的反式-N-Boc-3-氨基-4-羟基哌啶的制备方法，其特征是，所用的还原试剂为硼氢化钠，所用的溶剂为甲醇，所用的反应时间为1小时。
6.根据权利要求1所述的反式-N-Boc-3-氨基-4-羟基哌啶的制备方法，其特征是，所述第三步反应所用金属氢化催化剂为氢氧化钯、钯碳或雷尼镍中的一种，所用的有机溶剂为醇类溶剂或四氢呋喃溶剂中的一种或几种，所用反应温度为20 ~ 50摄氏度，所用反应时间为1 ~ 75小时。
7.根据权利要求1所述的反式-N-Boc-3-氨基-4-羟基哌啶的制备方法，其特征是，所用催化剂为二碘化杉；所用的有机溶剂为四氢呋喃；反应温度为25 ℃，所用反应时间为48小时。
8.根据权利要求1所述的反式-N-Boc-3-氨基-4-羟基哌啶的制备方法，其特征是，所述第四步反应所用金属氢化催化剂为氢氧化钯、钯碳或雷尼镍中的一种，所用的有机溶剂为醇类溶剂或四氢呋喃溶剂中的一种或几种，所用反应温度为室温，所用反应时间为1 ~ 12小时。
9.根据权利要求8所述的反式-N-Boc-3-氨基-4-羟基哌啶制备方法，其特征是，所用金属氢化催化剂为钯碳；所用的有机溶剂为甲醇；所用反应时间为5小时。
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