[发明专利](R)-3-氨基哌啶(I)的不对称合成方法及相关中间体

说明书

技术领域

本发明涉及(R)-3-氨基哌啶技术领域，更具体地，涉及(R)-3-氨基哌啶化学合成技术领域，特别是指一种(R)-3-氨基哌啶(I)的不对称合成方法及相关中间体。

背景技术

(R)-3-氨基哌啶(I)是一种重要的医药中间体，主要用来合成二肽基肽酶-IV(DPP-IV)抑制剂，如阿格列汀(Alogliptin)，利拉利汀（Linagliptin）等降血糖药物。迄今为止，报道合成(R)-3-氨基哌啶(I)的文献较多。

PCT专利申请公布文本WO2007075630和WO2008028654中，以3-氨基吡啶为起始原料，经过催化氧化、拆分和成盐得到(R)-3-氨基哌啶双盐酸盐，如反应路线1所示。这种方法虽然路线简洁，但是吡啶的催化氢化要用到比较昂贵的催化剂以及较高的压力，对工业生产来说不太方便；而且拆分浪费了一半的异构体，不但使生产成本成倍上升，而且造成废弃异构体排放。

反应路线1

文献(Adv.Synth.Catal.2008,350(6),807-812)报道以烟酰胺为原料，通过催化氢化、胺基Boc保护、Hoffmann降解、拆分和脱Boc保护，成盐五步反应得到(R)-3-氨基哌啶双盐酸盐。虽然原料烟酰胺比3-氨基吡啶易得，但这条路线面临的问题基本上与反应路线1中的一样，没有实质的进步。

PCT专利申请公布文本WO2008102720中，外消旋的N-苄基-3-哌啶甲酰胺通过酶拆分得到(R)-N-苄基-3-哌啶甲酰胺，经过霍夫曼重排、氢化脱苄，成盐得到(R)-3-氨基哌啶双盐酸盐。如反应路线2所示。

反应路线2

这条路线虽然采用了酶拆分，但仍然会产生一半的废弃异构体；另外原料N-苄基-3-哌啶甲酰胺也不易得。中国专利申请CN101565397中，以3-哌啶甲酸乙酯为起始原料，通过胺基保护、氨解、Hoffmann降解、拆分、脱保护基成盐得到(R)-3-氨基哌啶双盐酸盐。虽然3-哌啶甲酸乙酯通过在氮原子上保护，再经过转氨酶拆分比3-氨基哌啶直接拆分效果好，但是基本的反应过程与反应路线2相差不大。

文献(Bioorgan.Med.Chem.2006，14(12);4158-4181.)报道，以D-鸟氨酸盐酸盐为原料，在-78~-45℃的条件下与二氯亚砜反应，再通过强碱性阴离子交换树脂(Amberlite IRA-400)得到(R)-3-氨基哌啶-2-酮粗品，经过纯化后用四氢铝锂还原得到(R)-3-氨基哌啶，与盐酸反应后成盐酸盐。如反应路线3所示。

反应路线3

这套方法虽然不用拆分，但D-鸟氨酸价格偏高，而且反应过程是在低温条件下进行，并且通过强碱性阴离子交换树脂合成其中间产物，还要使用四氢铝锂作还原剂，均增加了工业化生产成本。

发明内容

本发明的主要目的就是针对以上存在的问题与不足，提供一种(R)-3-氨基哌啶(I)的不对称合成方法及相关中间体，该(R)-3-氨基哌啶(I)的不对称合成方法工艺合理，路线简洁，利用手性诱导以较高的ee值得到了所要的产品，而且原料便宜，无需拆分，实现了无废弃异构体排放，适合于大规模工业化生产。

为了实现上述目的，本发明采用的技术方案如下：

本发明首先提供了一种(R)-3-氨基哌啶(I)的不对称合成方法，如反应路线4所示。式(IV)的3-哌啶酮化合物与手性胺(R)-1-苯胺发生脱水反应，先得到式(III)的手性烯胺化合物，式(III)在雷尼镍或钯碳的催化下氢化，得到de值很高的手性结构的式(II)化合物，最后式(II)的化合物进一步催化氢化除去甲基苄胺的手性辅基以及氨基保护基，从而得到了(R)-3-氨基哌啶(I)。

反应路线4

其中，R为氨基保护基，包括C_1-4烷氧羰基或苄基。

烯胺结构的式(III)不能稳定的分离、纯化，一般是通过一锅法，在生成式(III)之后直接氢化得到式(II)的化合物。从式(IV)的3-哌啶酮化合物至式(II)的手性胺化合物，所用的溶剂为C_1-4的醇或苯，特别是甲醇、乙醇；催化氢化所用的催化剂可以是雷尼镍或钯催化剂，如钯碳；反应温度为0~80℃；氢化的氢气压力为1~10个大气压。