[发明专利]一种抗肿瘤药物美法仑的合成工艺

说明书

技术领域

    本发明涉及一种抗肿瘤药物的合成工艺，属于药物合成领域。

背景技术

    美法仑（Melphalan）是苯丙氨酸氮芥的左旋体，其化学名为4-【双（2-氯乙基）-氨基】-L-苯丙氨酸（4-bis(2-chloroethyl)amino-L-phenylalanine）,其机构式为：

美法仑是一种周期非特异的抗肿瘤药，由于其结构的特异性，可进入肿瘤细胞内而发生作用，导致肿瘤细胞死亡，从而起到抗肿瘤的作用。临床证明，美法仑可用来治疗多发性骨髓瘤，乳腺癌，卵巢癌，慢性淋巴细胞和粒细胞型白血病，恶性淋巴瘤，多发性骨髓瘤，恶性黑色素瘤，骨肉瘤及软组织瘤等，其应用十分广泛，并且效果值得肯定。

目前已经又一些关于美法仑的合成工艺报道，但是普遍都存在路线长，成本高，产率低和毒性大的缺点。

发明内容

本发明的目的是提供一种合成路线短，成本高，产率高和毒性小的适合工业化成产的抗肿瘤药物美法仑（Melphalan）的合成工艺。

本发明要解决的是现有美法仑合成工艺普遍都存在路线长，成本高，产率低和毒性大的问题。

本发明是第一个不采用加氢方法制备抗肿瘤药物美法仑（Melphalan）的合成工艺。本发明采用二碳酸二乙酯保护氨基，采用碘作为离去集团，用二级胺直接发生亲和取代反应，再经氯化，盐酸水溶液水解得到美法仑。

为实现本发明的目的，本发明采用的技术方案是：

  1）氨基保护反应： 用原料L-苯丙氨酸和无水乙醇混合，向得到的原料混合物中加入氯化剂，加热回流进行反应，得到L-苯丙氨酸乙酯；用溶剂和三乙胺溶解L-苯丙氨酸乙酯，向得到的反应溶液中加入二碳酸二叔丁酯进行反应，得到反应液依次用盐酸溶液和水洗涤分出有机相，得到N-叔丁氧羰基-L-苯丙氨酸乙酯；

   （2）碘化反应： 用溶剂溶解（1）中的产物，得到的混合溶液置入反应器中，向反应器中加入弱碱的水溶液，充分搅拌后，向反应器中加入固体碘，得到N-叔丁氧羰基-L-4-碘-苯丙氨酸乙酯；

   （3）取代反应：将N-叔丁氧羰基-L-4-碘-苯丙氨酸乙酯溶于溶剂，然后加入双-2-氯乙基氨进行反应，得到4-【双（2-氯乙基）-氨基】-N-叔丁氧羰基-L-苯丙氨酸乙酯；

   （4） 脱保护反应： 将4-【双（2-氯乙基）-氨基】-N-叔丁氧羰基-L-苯丙氨酸乙酯与盐酸溶液混合，所得的混合溶液加热回流进行反应，得到的反应液用烃类溶剂或烃类和酯类的混合溶剂洗，再用活性炭脱至无色，调节所得溶液的PH在4-5后过滤，得到4-【双（2-氯乙基）-氨基】-L-苯丙氨酸固体，即美法仑。

   上述合成步骤中，

   步骤（1）中所述的氯化剂为氯化亚砜，三氯氧磷，三氯化磷，五氯化磷的一种。

   步骤（1）和（2）中所述的溶剂为二氯甲烷，乙酸乙酯，甲苯的一种或几种的混合物。

   步骤（2）中所述的N-叔丁氧羰基-L-苯丙氨酸乙酯与碘的摩尔比为1：0.8到1：1.2；步骤（2）中加入碘的反应温度在0^oC-10^oC， 反应2-8个小时，得到所述的产物。

   步骤（2）所述的弱碱为碳酸氢钠，碳酸钠，氨水，醋酸钠，磷酸氢二钠，磷酸二氢钠的一种。

    步骤（4）中所述的盐酸溶液的摩尔浓度为1摩尔/升到3摩尔/升。

    步骤（4）中加入二氯甲烷后，用弱碱调节PH值在4-5，再 分出二氯甲烷层，所述的弱碱为碳酸氢钠，碳酸钠，氨水，醋酸钠，磷酸氢二钠，磷酸二氢钠的一种。

   步骤（4）中所述的烃类溶剂为正戊烷，正己烷，环己烷，甲苯，正庚烷，石油醚的一种或几种的混合溶剂；所述的脂类溶剂为乙酸乙酯，乙酸甲酯或两种的混合溶剂。

   本发明步骤（2）中，上碘的反应在常温下进行，反应条件温和，此步的产率高达95%, 步骤（3）反应的得到的产物产率高，容易纯化，减少了反应步骤。节省成本。另外托保护反应，氨基保护集团叔丁氧羰基比邻苯二甲酰基更容易脱除，反应简单，提高了反应效率。

   本发明的优点是：  与现有技术相比，具有成本低，反应条件温和，操作方便，收率高，以及适合大规模工业化生产 。 

具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明作进一步的说明。

 本发明的合成路线如下：

   本发明的具体合成步骤为：