[发明专利]头孢拉宗的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于制药技术领域，具体而言，本发明涉及一种头孢拉宗(Cefbuperazone)的制备方法。 

背景技术

头孢拉宗(cefbuperazone)，化学名为(6R，7S)-7-[(2R，3S)-2-[(4-乙基-2，3-二氧代-1-哌嗪基)甲酰胺基]-3-羟基-1-氧代丁基]氨基]-7-甲氧基-3-[(1-甲基-1H-四唑-5-基)硫甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸，是日本富山化学工业制药株式会社于70年代研发、1985年上市的第三代头孢类抗菌素，其结构式如下： 

头孢拉宗为白色至浅黄色粉末，易溶于水，能溶于甲醇，难溶于乙醇，抗菌谱广，特别对沙雷菌、肠杆菌属、柠檬酸杆菌属与吲哚阳性变形杆菌等有优异的抗菌作用。目前头孢拉宗主要用于敏感菌所致的呼吸系统感染、尿路感染、肝胆感染、腹膜炎、妇产科感染、败血症、心内膜炎、前庭腺炎等。目前尚未见国产头孢拉宗的上市。 

目前，头孢拉宗的制备工艺多采用慈志敏等人于2009年提出的工艺路线(“头孢拉宗的合成”，慈志敏，付超美，崔名全，周绚，成都大学学报(自然科学版)，第28卷第3期，2009年9月，文章编号：1004-5422(2009)03-0199-03)。此外，刘沫毅等人于2010年提出了一种头孢拉宗的合成方法(参见“头孢拉宗的合成”，刘沫毅，杨焱，陈师真，王文峰，《中国医药工业杂志》，2010年，41(9)，649-651)，如下文工艺路线所示，该方法包括下列步骤：将4-乙基-2，3-二氧代哌嗪经三光气氯代得4-乙基-2，3-二氧代哌嗪 -1-甲酰氯，后者与D-苏氨酸缩合得2-[4-乙基-2，3-二氧代哌嗪-1-甲酰基)氨基]-3-羟基丁酸，然后经甲酸氧化后与草酰氯进行酰氯化反应，得2-[(4-乙基-2，3-二氧代哌嗪-1-甲酰基)氨基]-3-甲酰氧基丁酰氯，再与7β-氨基-7α-甲氧基-3-(1-甲基-1H-四唑-5-基硫甲基)-8-氧代-5-硫-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二甲苯酯(7-MAC)经缩合、脱二苯甲基保护基和脱甲酰基等反应得到目 

标产物头孢拉宗。具体方法为： 

将式2的4-乙基-2，3-二氧代哌嗪经三光气氯代得式3(即，4-乙基-2，3-二氧代哌嗪-1-甲酰氯)，式3与D-苏氨酸缩合得式4(即，2-[(4-乙基-2，3-二氧代哌嗪-1-甲酰基)氨基]-3-羟基丁酸)，式4经甲酸氧化后与草酰氯进行酰氯化反应，得式6(即2-[(4-乙基-2，3-二氧代哌嗪-甲酰基)氨基]-3-甲酰氧基丁酰氯)，式6再与7β-氨基-7-甲氧基-3-(1-甲基-1H-四唑-5-基硫甲基)-8-氧代-5-硫-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲酯(7-MAC)经缩合、脱二苯甲基保护基和脱甲酰基等反应得到头孢拉宗。 

刘沫毅等人提供的上述制备工艺最后只得到了4.9％的工艺总收率。目前其它现有头孢拉宗的制备方法中也存在反应效率慢、收率低、成本高等缺陷，其主要原因在于反应工艺中中间体纯度低，影响收率，甚至影响后面的析晶，甚至有可能析不出晶体。 

因此，目前本领域存在对能够有效获得较高收率的头孢拉宗制备方法的需求。 

发明内容

本发明的一个目的是提供一种头孢拉宗的新型制备方法。 

本发明的技术方案如下： 

一方面，本发明提供一种头孢拉宗的制备方法，所述制备方法包括：在0～5℃的温度下并在甲苯磺酸铜的存在下，使D-α-(4-乙基-2，3-二氧-哌嗪甲酰胺基)-β-(S)羟丁酸(即7位侧链，结构式见下文反应式)与草酰氯进行酰氯化反应。 

并且，所述制备方法优选还包括：酰氯化反应后减压蒸馏反应物，然后加入二氯甲烷溶解并减压蒸馏；进一步优选地，进行两次加入二氯甲烷溶解并减压蒸馏的操作。 

具体而言，本发明的制备方法可包括以下步骤： 

1)在0～5℃的温度下，以甲苯磺酸铜为催化剂，使D-α-(4-乙基-2，3-二氧-哌嗪甲酰胺基)-β-(S)羟丁酸与草酰氯进行酰氯化反应得到D-α-(4-乙基-2，3-二氧-哌嗪甲酰胺基)-β-(S)羟丁酰氯，然后减压蒸馏，之后向剩余的油状物中加入二氯甲烷，再次减压蒸馏；优选地，之后再向剩余的油状物中加入二氯甲烷，再次减压蒸馏；