[发明专利]一种复方艾夫他滨药物组合物及其制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明涉及一种复方艾夫他滨药物组合物及其制备方法和用途，尤其涉及一种可用于治疗乙肝病毒的稳定的复方艾夫他滨药物组合物及其制备方法和用途。

背景技术

乙型肝炎是由乙型肝炎病毒(HBV)引起的，在我国约有1.2亿人是乙肝病毒携带者，现患乙肝2800万，有较大一部分人会演变成慢性肝炎、肝硬化或肝癌，严重危害着人类健康的疾病，因此开发抗乙肝病毒的药物具有极其重大的意义。目前临床上治疗乙肝的主要核苷类抗病毒药物有拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦酯、恩替卡韦等等，其中恩替卡韦是目前最强的药物。但是对于慢性乙肝患者而言，根治乙肝是非常困难的，其难点在于肝细胞核内的cccDNA(乙肝病毒共价闭环DNA)的清除非常困难，患者体内的乙肝病毒绝大部分分布在肝脏，但在血液(特别是外周单核细胞)和其他组织如脾、肾、胰腺、淋巴、精子等等也有一定的分布。外周血液白细胞(特别是单核细胞)中能够检测到cccDNA是比较肯定的，虽然目前的报道对于乙肝病毒能否在其细胞内复制有不少争议，但其游走性能够增加其他组织感染的危险性是存在的。因此，在乙肝的早期急性发作期及时防止其慢性转化具有十分重要的意义。

对于普通的慢性乙肝病人，由于肝细胞是病毒的主要复制和残留场所，其他组织的乙肝病毒的残留通常可以忽略不计。因此，目前的慢性乙肝患者治疗方案采用口服制剂是非常合理的。

艾夫他滨是核苷类抗病毒药物。对体外及实验性感染动物体内的乙型肝炎病毒(HBV)有较强的抑制作用。艾夫他滨可在HBV感染细胞和正常细胞内代谢生成活性代谢产物艾夫他滨三磷酸盐，艾夫他滨三磷酸盐掺入到病毒DNA链中、阻断病毒DNA的合成。对大多数乙型肝炎患者的血清HBVDNA检测结果表明，艾夫他滨能迅速抑制HBV复制，其抑制作用持续于整个治疗过程，同时使血清氨基转移酶降至正常。长期应用可显著改善肝脏坏死炎症性改变，并减轻或阻止肝脏纤维化的进展。

恩替卡韦为鸟嘌呤核苷类似物，对乙肝病毒(HBV)多聚酶具有抑制作用。它能够通过磷酸化成为具有活性的三磷酸盐，三磷酸盐在细胞内的半衰期为15小时。通过与HBV多聚酶的天然底物三磷酸脱氧鸟嘌呤核苷竞争，恩替卡韦三磷酸盐能抑制病毒多聚酶(逆转录酶)的所有三种活性：(1)HBV多聚酶的启动；(2)前基因组mRNA逆转录负链的形成；(3)HBV DNA正链的合成。

现代研究表明，单独将艾夫他滨或恩替卡韦用于抗乙肝病毒均可获得较为显著的效果。但是在临床表现中，单一治疗药剂在作用一定时间后往往会出现作用降低甚至耐药性，这会对后续用药造成很大阻碍，从而影响整体治疗效果。对此，一般可采取合并用药的方法，即联合使用艾夫他滨和恩替卡韦，增加耐药所需的基因位点数，降低发生耐药性的概率。

此外，由于艾夫他滨与恩替卡韦对病毒具有相似的作用机制，可以推断两种药物组合具有协同作用。文献报道恩替卡韦与拉米夫定、阿德福韦和特诺福韦的相互作用时，发现恩替卡韦和与其相互作用药物的稳态药代动力学均没有改变。由此可推断艾夫他滨与恩替卡韦相互作用时同样不改变药代动力学稳态。

本发明人在细胞学实验中证实，艾夫他滨联合恩替卡韦可以提高抗病毒活性，减少耐药性，延长有效作用时间，具有较好的抗病毒效果。但在动物实验中，发现艾夫他滨在胃酸中表现出极不稳定的特性，使得动物体内艾夫他滨的有效含量大为减少，疗效也随之降低。

发明内容

本发明的目的在于克服上述现有技术的缺陷，提供一种复方艾夫他滨药物组合物及其制备方法和用途。

本发明人在研究过程中发现艾夫他滨的稳定性较差。尤其是耐酸性不好，且酸性条件下艾夫他滨会产生5-氟胞嘧啶的杂质。试验结果表明艾夫他滨最稳定的pH范围为5.5～7.5。恩替卡韦在整个pH条件下相对比较稳定，最稳定的pH范围为小于4.5和大于7.5，因此，二者联合后能够保证在整个肠道均有吸收。

因此，本发明提供了一种复方艾夫他滨药物组合物，其中，所述药物组合物包含艾夫他滨或其可药用盐、恩替卡韦或其可药用盐以及抗酸稳定剂。

本发明所述的术语“艾夫他滨或其可药用盐”包括4-氨基-5-氟-1-((2R，5S)-5-(羟甲基)-2，5-二氢呋喃-2-基)嘧啶-2(1H)-酮)或其可药用盐，可以是晶体形式或非晶体形式，或者各种多晶型的溶剂化物，例如水合物。

作为具体化合物的艾夫他滨，其化学结构式如下：