[发明专利]用与细胞毒性化学治疗剂组合的内皮素受体抑制剂治疗脑转移

说明书

背景

脑转移是肿瘤学面临的最困难的挑战之一。转移性肿瘤对于大多数化学治疗剂有抵抗力。关于脑转移的治疗主要是全脑且集中于放射疗法，伴随在少数病例中肿瘤的手术切除。大多数化学治疗方案涉及2-3种试剂，包括顺铂、环磷酰胺，依托泊苷、替尼泊苷、丝裂霉素、伊立替康、长春瑞滨、依托泊苷、异环磷酰胺、替莫唑胺和氟尿嘧啶(5-FU)。这些试剂与放射疗法组合施用。这些化学疗法对延长存活的作用一般小于一年。用于脑肿瘤的相当新的化学疗法是与全脑照射一起使用的替莫唑胺。结果是初步的，但与单独的放射比较，替莫唑胺看起来对应答速率具有某些有限的作用，并且在II期试验中，看起来与放射组合具有某些临床活性。

尽管不断努力，但可用于脑转移的有限医疗选项仍是贫乏的，并且更通常是姑息性的而不是治疗上有效的。事件的这种状况长期以来已被认识到，但迄今为止，仍未实现重大进展。因此，存在关于在治疗脑转移方面有效的新治疗方法和药物的极大和呈现的医学需要。

本公开内容在下文讨论了与脑转移有关的内皮素受体拮抗剂。内皮素-1(下文“ET-1”)，血管活性肽，主要在内皮、血管平滑肌和上皮细胞中产生。ET-1经由两种高亲和力G蛋白偶联受体——内皮素-A(下文“ET_A”)和内皮素-B(下文“ET_B”)受体发挥其生理效应。内皮素受体拮抗剂(ERAs)是能够抑制这些内皮素受体(下文“ETRs”)的充分确定的化合物种类。在这个种类内的是对于ET_A或ET_B特异性的拮抗剂亚类和针对两者有效的亚类(双重特异性)。双重特异性亚类的一个成员，波生坦，目前批准用于在治疗肺动脉高压中使用。

一些ERAs已就用于在癌症治疗中的用途进行研究。[Nelson JB，等人，Phase 3，randomized，controlled trial of atrasentan in patients with nonmetastatic，hormone-refractory prostate cancer.Cancer，2008 Nov 1；113(9)：2376-8.；Chiappori AA，等人Phase I/II study of atrasentan，an ET_A receptor antagonist，in combination with paclitaxel and carboplatin as first-line therapy in advanced non-small cell lung cancer.Clin Cancer Res，2008Mar 1；14(5)：1464-9.]这些研究在很大程度上排除了具有主动脑转移的患者。同前。这种排除基于下述一般观点进行：现有脑转移将不响应治疗，并且因此由于这些转移的发病率和症状会掩盖测试治疗对原发性肿瘤的作用。[Carden CP，等人，Eligibility of patients with brain metastases for phase I trials：time for a rethink？The Lancet Oncology，第9卷，Issue 10，第1012-1017页，2008年10月doi：10.1016/S1470-2045(08)70257-2.]这种标准临床试验设计策略作用于强调下述一般预期：针对原发性肿瘤和甚至非脑转移肿瘤有效的疗法将不能影响脑转移肿瘤。

附图简述

图1：通过扫描电子显微镜检查评估MDA-MB-231乳腺癌细胞(T)和鼠星形胶质细胞(A)的体外培养物。在星形胶质细胞(延伸的荚足(pods-feet))和肿瘤细胞之间的直接接触是显而易见的；

图2：星形胶质细胞-转移的癌细胞共培养物显示在共培养的细胞之间的染料转移；

图3：人MDA-MB-231乳腺癌细胞或人PC14Br4肺癌细胞与星形胶质细胞(而不是3T3成纤维细胞)一起培养使与紫杉醇(5ng/ml)温育72小时的肿瘤细胞的相对凋亡指数(增加的抗性)分别减少58.3+8.9％(平均值±S.D.，P＜0.01)和61.8±6.7％(平均值±S.D.，P＜0.05)(凋亡指数通过学生t试验比较)；

图4：人肺癌PC14Br4细胞单独或与星形胶质细胞(直接细胞间接触)一起在培养基中培养，所述培养基含有P-糖蛋白结合的阿霉素(200ng/ml)、紫杉醇(5ng/ml)、长春碱(3ng/ml)、长春新碱(8ng/ml)和P-糖蛋白解离的5-FU(500ng/ml)或顺铂(2.4μg/ml)；