[发明专利]具有Aurora A选择性抑制作用的新型氨基吡啶衍生物

说明书

技术领域

本发明涉及在医药领域中有用的新型氨基吡啶衍生物，更具体地说，涉及基于Aurora A选择性抑制作用而抑制肿瘤细胞的增殖并发挥抗肿瘤效果的新型氨基吡啶衍生物，并还涉及含有该氨基吡啶衍生物的Aurora A选择性抑制剂和抗癌药。 

背景技术

Aurora激酶是参与细胞分裂的丝氨酸/苏氨酸激酶。关于Aurora激酶，目前已知有A、B、C三种亚型，且它们互相之间具有极高的同源性。Aurora A参与中心体的成熟和分布或纺锤体的形成。另一方面，据认为，Aurora B参与染色体的聚集和配对、纺锤体的关卡以及细胞质分裂[Nat Rev. Mol. Cell Biol, No. 4, pp. 842-854]。另外，据认为，Aurora C与Aurora B相互作用，发挥同样的功能[J. Biol. Chem., Epub ahead (2004)]。目前，根据Aurora A的高表达已在很多癌细胞中得到确认，以及在正常细胞中Aurora A的高表达导致啮齿类动物的正常细胞株的转化等事实，Aurora A，作为一种癌症基因，被认为是抗癌药适合的靶标[EMBO J, No. 17, pp. 3052-3065 (1998)]。 

另有报道指出：其中Aurora A高表达的癌细胞对紫杉醇具有抗性[Cancer Cell, Vol. 3, pp. 51-62 (2003)]。同时，关于Aurora激酶抑制剂，从亚型之间的高同源性和蛋白结构分析等方面来看，据认为很难开发其亚型选择性的药物，尽管已有同时抑制Aurora A和Aurora B的药物例如ZM447439报道[J. Cell Biol.,No. 161, pp. 267-280 (2003)；J Cell Biol, No. 161, pp. 281-294, (2003)；Nat. Med., No. 10, pp. 262-267, (2004)]，但尚未见Aurora A选择性药物的相关报道。因此，在这些报告中只是公开了将同时抑制Aurora A和Aurora B的药物单独给药时的抗癌效果。另外还报道了：在同时抑制Aurora A和Aurora B的药物中，Aurora激酶的抑制作用减弱紫杉醇作用的结论[J Celt Biol. , No. 161, pp. 281-294, (2003)]。 

另一方面，先前已有关于具有Aurora激酶抑制作用的化合物的专利申请(WO2002/022606、WO2002/022602、WO2002/0220601、WO2006/046734)。 

发明内容

本发明的目的是提供新型氨基吡啶衍生物，其显示优异的Aurora A选择性抑制作用和基于该作用的细胞增殖抑制作用，因而通过与其它抗癌药（们）联合应用实现协同作用。 

本发明人已经合成了许多种新型氨基吡啶衍生物，并发现了下式 (I)所表示的化合物显示优异的Aurora A选择抑制作用。 

因此，本发明涉及式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或酯： 

其中：

R¹为H或C_1-2烷基；

R²为H或C_1-3烷基；

R³和R⁴各自独立为H或C_1-2烷基，其中烷基可被一至三个相同或不同的选自R¹⁰的取代基取代；

R⁵为H、羟基、C_1-2烷基、或OCH₃；和

R¹⁰为F或Cl。

本发明还涉及在癌症治疗中用于同时、分别或依次给予的组合制剂，其包含下述两种分开的制剂： 

(i) 制剂，包含与药学上可接受的载体或稀释剂在一起的上述式(I)所表示的化合物或其药学上可接受的盐或酯；和

(ii) 制剂，包含与药学上可接受的载体或稀释剂在一起的一种选自抗癌性烷化剂、抗癌性抗代谢剂、抗癌性抗生素、来自植物的抗癌药、抗癌性铂配位化合物、抗癌性喜树碱衍生物、抗癌性酪氨酸激酶抑制剂、单克隆抗体、干扰素、生物应答调节剂和其它抗癌药的抗癌药及其药学上可接受的盐（们）或酯（们），其中：