[发明专利]一种抗急性髓系白血病的药物组合物

说明书

技术领域

本发明涉及抗急性髓系白血病的药物组合物，具体地说是一种含有苯扎贝特和甲地孕酮的抗急性髓系白血病的药物组合物。

背景技术

我国白血病的发病率为2.76/10⁵，其中急性髓系白血病(AML)年发病率最高，达1.62/10⁵。AML是白血病中较严重的一种，主要由于髓系造血干细胞的克隆异常导致异常造血细胞的过度增殖，分化受阻及凋亡抑制所致。其发病率随年龄的增加而增加，其中数年龄为65～70岁。临床上，急性髓性白血病的治疗较为棘手，一方面是由于其发病迅速，一方面由于绝大多数患者为老年人，身体机能弱，常常无法耐受常规治疗。

目前，临床上多采用联合序贯化疗治疗急性髓系白血病，即获得初始缓解(诱导治疗)后进行缓解后治疗(巩固治疗)，国内外经典的一线方案主要有DA(柔红霉素+阿糖胞苷)、MA(米托蒽醌+阿糖胞苷)、HA(三尖杉酯碱+阿糖胞苷)、IDA(去甲氧柔红霉素+阿糖胞苷)。诱导治疗方案取决于患者的年龄和有无血液学疾病史，缓解后的巩固治疗方案取决于细胞遗传学危险因素。如果患者对初始诱导治疗不敏感，则尝试放射治疗。骨髓移植术也是白血病的有效治疗手段之一。虽然近年来联合化疗及骨髓移植术在治疗白血病方面取得了长足进步，成人AML完全缓解率已达50％-80％，长期生存率为20％-30％，儿童AML完全缓解率为70％-90％，长期生存率为30％-40％。但化疗由于严重的骨髓抑制和心肝肾等重要脏器的损害而受到限制，放疗对人体的危害也很大，而骨髓移植则价格昂贵且很难找到相互匹配的骨髓源，许多患者因苦寻不到配型相合的骨髓源而丧失了治疗时机。

AML-M3亚型(急性早幼粒细胞白血病)的治疗主要是使用全反式维甲酸诱导分化，使用全反式维甲酸治疗急性早幼粒细胞白血病(APL)有72％-95％的患者可取得完全缓解，但全反式维甲酸对90％的AML患者缺乏理想的疗效。而且全反式维甲酸治疗APL完全缓解后如继续使用全反式维甲酸巩固和维持，则多数患者短期内复发。一旦复发，多数患者对全反式维甲酸不再起反应。对全反式维甲酸耐药目前尚缺乏有效治疗方法。

叶酸受体(FR)是一种可以介导细胞内化，将叶酸摄取人真核细胞胞浆的一种高亲和力受体，在正常组织中的表达高度保守，FRα仅只表达于特定上皮细胞，在大部分来源于上皮组织的恶性肿瘤，如卵巢癌、子宫内膜癌、肾癌、乳腺癌、肺癌、结肠癌和鼻咽癌细胞中均有高度表达，特别是妇科肿瘤，90％的卵巢癌细胞系都有叶酸受体的过度表达。与FRα分布不同，FRβ高表达于胎盘、粒单核细胞系中成熟的中性粒细胞、被激活的单核或巨噬细胞及超髓系白血病细胞，在其它组织中几乎没有表达。在正常造血细胞中，FRβ只表达于粒单核细胞系，在中性粒细胞成熟过程中其表达水平升高5倍。不过正常造血细胞的FRFRβ不能与叶酸高度紧密结合。Ross等对43例各种白血病病例骨髓涂片的免疫组织化学分析显示，在21例慢性粒细胞白血病和急性非淋白血病病例中有70％表达FRβ，在15例淋巴细胞白血病和7例毛细胞白血病中没有FRβ表达(Ross JF，Wang H，Behm FG，等.Folate receptor type β is a neutrophilic lineage marker and is diffreentially expressed inmyeloid leukemia.Cancer，1999；85：348-357)。这提示，FRβ主要表达在髓细胞白血病细胞中。由于髓细胞白血病细胞特异性高表达β亚型叶酸受体，因此β亚型叶酸受体成为叶酸受体介导的髓细胞白血病靶向治疗的潜在靶标。关于叶酸受体介导治疗各种肿瘤的靶向脂质体已有较多的报道，中国专利200310108850.5(专利权人：上海复旦张江生物医药股份有限公司，授权公告日2008年10月8日)及陆伟跃等(陆伟跃，刘敏，潘俊，力弘，马俊.叶酸-脂质体制备及对HeLa细胞靶向作用.上海医科大学学报.2000；27(1)：4-8.)均对叶酸受体介导治疗各种肿瘤的靶向脂质体的制备做了报道。

甲孕酮和苯扎贝特联合使用对急性髓系白血病有一定治疗作用，并且要更好的安全性，副作用很小(中国医药报-药学周刊2010年1月26日，B1版)。但其疗效与现有药物相比尚未发现有优越性。如何使这种安全性高，副作用很小的药物组合物提高疗效，以替代现有的白血病化疗药物并降低使用化疗药物的毒副作用是目前亟待解决的问题。

发明内容

针对上述现有技术，本发明目的是提供了一种疗效显著高于甲孕酮与苯扎贝特组合物的治疗急性髓系白血病的药物组合物。