[发明专利]含有坦索罗辛的透皮吸收型制剂

说明书

技术领域

本发明涉及用于使作为前列腺肥大症的排尿障碍改善剂的坦索罗辛((-)-(R)-5-[2-[[2-(邻乙氧基苯氧基)乙基]氨基]丙基]-2-甲氧基苯磺酰胺盐酸盐)透皮吸收的透皮吸收型制剂。

背景技术

前列腺肥大症是由于膀胱下的脏器前列腺的肥大产生的尿道的物理性压迫与交感神经活性的亢进产生的前列腺和尿道的功能性收缩，而产生排尿障碍的疾病。现在，据说包括潜在患者在内，55岁以上的男性每5人中有1人是患者。

坦索罗辛是下部尿路平滑肌弛缓作用强烈的α1拮抗剂，因为是一在体内投药就舒缓尿道、促进尿的排出、改善残尿感、频尿症状的药剂，所以对于伴随前列腺肥大症的排尿障碍的治疗是有效的。

一直以来，坦索罗辛采用经口投药，但是近年来，人们研究了使用透皮吸收型制剂投药坦索罗辛的方法。

使用透皮吸收型制剂的投药法不仅能够解除经口投药法的问题，即消化道、肝脏中的药剂的代谢(首过效应)产生的大量投药，而且由于药效长时间持续而可以降低投药次数。另外，因为投药仅仅是“贴”，较为简便，所以作为优点，还可列举顺应性提高、投药开始·中断方便。进而，在经口投药的情况下必须考虑吃饭的影响产生的药物的血药浓度变化，而透皮投药还有不受这种吃饭的影响，可以放心投药的优点。

根据该情况，特别是对于伴随高龄化而发病率增加的前列腺肥大症患者，人们期待透皮吸收型制剂作为兼具方便性和有效性的有用的药物投药方法。

一般来说，粘合胶带制剂等透皮吸收型制剂在支持体上设有含有药物的粘合剂层。当使用透皮吸收型制剂使坦索罗辛透皮被吸收时，首先必须考虑的是，坦索罗辛的游离体的形态是结晶性的，如果直接以游离态使用就会在粘合剂层中直接以结晶状态存在，所以有必要使其至少部分溶解。进而坦索罗辛对多数溶剂是难溶性的，如何提高溶解度变得很重要。

作为将这样的坦索罗辛对各种溶剂的难溶性，特别是对粘合剂的溶解性进行了改善的透皮吸收型制剂，已经公开了各种其技术。

例如，公开有如下这样的技术：使含有低分子量聚异丁烯、高分子量聚异丁烯和油脂为主要基剂的粘合剂中含有坦索罗辛的透皮投药制剂(专利文献1)；含有游离体的坦索罗辛，并可以使用丙烯酸、橡胶和硅类粘合剂中的任一种粘合剂的透皮吸收制剂(专利文献2和专利文献3)。特别是在专利文献2和专利文献3中，公开了将含有脂肪酸的聚氨基丙烯酸酯水溶液型的丙烯酸类粘合剂与作为坦索罗辛的透皮吸收促进剂的高级脂肪酸酯类组合而成的透皮吸收型制剂、将在水溶液中乳化聚合了的乳液型的丙烯酸粘合剂与作为坦索罗辛的增溶剂的乙醇或乙二醇类组合而成的透皮吸收制剂。

专利文献1：国际公开第95/31190号小册子

专利文献2：特开平8-92080号公报

专利文献3：特开平8-245377号公报

发明内容

发明要解决的课题

但是，在到目前为止所提出的使用橡胶类粘合剂、硅类粘合剂的制剂中，坦索罗辛的皮肤透过性并不令人满意。即使是皮肤透过性比这些粘合剂有所改善的乳液型的丙烯酸类粘合剂，也还有进一步改善的余地。

另外，即使使用乙醇、乙二醇类作为增溶剂，也不能充分满足坦索罗辛的溶解性能，期望使用进一步具有特别高的溶解性的增溶剂。

此外，即使是使用高级脂肪酸酯作为透皮吸收促进剂，也不能使坦索罗辛的透皮吸收性能令人十分满意。

所以，为了开发具有高皮肤透过性的坦索罗辛的透皮吸收型制剂，课题是将粘合剂层本身制成对坦索罗辛溶解性高的构成的物质，或者通过与发挥皮肤透过促进效果的促进剂的组合制成皮肤透过性高的构成的物质。

本发明鉴于上述情况，目的在于提供含有坦索罗辛的透皮吸收型制剂，其是能直接应用于皮肤、且坦索罗辛的透皮吸收性优异、对于排尿障碍的改善有效的透皮吸收型制剂。

用于解决课题的方法

本发明者们发现了，在含有坦索罗辛的透皮吸收型制剂的粘合剂层的构成中，通过将坦索罗辛与承担提高其溶解性的作用的聚氧乙烯烷基醚组合，或者，通过将粘合剂的基剂树脂本身采用坦索罗辛溶解性高的特定种类，使得坦索罗辛在粘合剂层中的溶解性飞跃性地提高。

另外，发现了在上述粘合剂层的构成中，通过将坦索罗辛与承担促进其透皮吸收的作用的丙二醇脂肪酸酯组合，使坦索罗辛对皮肤的透过性飞跃性地提高。

此外，还发现了通过将坦索罗辛本身的至少一部分制成游离体的形态，能够提高上述的坦索罗辛的溶解性和皮肤透过性，甚至进一步提高透皮吸收性的有效改良。