[其他]制备新胰岛素肽及其长效注射液的方法

摘要

在pH中性时，与人胰岛素所带电荷相比具有正电荷的胰岛素衍生物，它可以被用来制备长效胰岛素溶液。该胰岛素衍生物中，B27位的一个碱性氨基酸被替换，和(或)在A4，A17，B13和(或)B21位的一个中性氨基酸被替换。此外，B链的C端羧基被一个氨基或酯基所封闭。

主权项

1、制备通式I化合物的方法，式(Ⅰ)其中字母A和B分别代表A链和B链，后面括号内的数字表示氨基酸的位置；E1、E2、E3、和E4相同或不同，每个代表谷氨酸或一个由核苷酸顺序编码的中性氨基酸残基；X代表一个L-苏氨酸，L-精氨酸或L-赖氨酸残基；Y和Z相同或不同，每个代表一个氨基酸残基，其中的任意侧链氨基可被酰化，任意侧链羟基可被烷基化；m和n相同或不同，每个代表零或一；而R代表一个封闭B链C端羧基的酰胺基或酯基；附加条件是，当X是一个苏氨酸残基时，E1、E2、E3和E4不能都为谷氨酸残基或当E1、E2、E3、E4，每个是谷氨酸残基时，X是一个苏氨酸残基；或-Ym-Zn-R代表-NH2，精-NH2，-精-精-NH2，精-赖-NH2，-Dab-Dab-NH2，-Dap-Dap-NH2，赖-NH2，赖(Lau)-NH2，-赖-精-NH2，-赖-赖-NH2，-乌-NH2，-乌-乌-NH2，-苏-NH2，-苏-OBut或(But)-OBut。其特征在于：a)将式Ⅲ化合物在胰蛋白酶或类胰蛋白酶催化下通过转肽反应转移到猪胰岛素或一个式Ⅱ所示化合物上。或b)将式Ⅳ所示化合物在胰蛋白酶或类胰蛋白酶催化下，与式Ⅲ所示化合物偶联。B(1-12)-E3-B(14-20)-E4-B(22-26)-X-B(28-29)-(Qq-R)r-A(1-3)-E1-A(5-16)-E2-A(18-21)式(Ⅱ)其中A和B用来命名括号内数字氨基酸的A和B链的某一片段；Q是具q个氨基酸的一个肽链；q是0到33的数字；R是赖氨酸或精氨酸；而r是0或1；E1、E2、E3、E4和X均如权利要求11所定义。