[发明专利]一种利格列汀的工业化制备方法在审
申请号: | 201911019718.4 | 申请日: | 2019-10-24 |
公开(公告)号: | CN110684026A | 公开(公告)日: | 2020-01-14 |
发明(设计)人: | 王银虎;姜锋;李玲玲;刘洪;彭春睿;庄卫红 | 申请(专利权)人: | 扬子江药业集团上海海尼药业有限公司 |
主分类号: | C07D473/04 | 分类号: | C07D473/04 |
代理公司: | 44416 广州科沃园专利代理有限公司 | 代理人: | 徐晶 |
地址: | 201318 上海*** | 国省代码: | 上海;31 |
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摘要: | 本发明属于药品技术领域,具体涉及一种利格列汀的工业化制备方法。该方法是通过将N,N‑二甲基乙酰胺放入反应釜中,然后依次加入8‑溴‑7‑(2‑丁炔基)‑3‑甲基黄嘌呤,2‑氯甲基‑4‑甲基喹唑啉,无水碳酸钠,无水碳酸钾,甲基叔丁基醚,经过升温、降温、搅拌,过滤,HPLC监测等过程先后制得中间体I、II,最终获得利格列汀。本发明提供的利格列汀的工业化制备方法简单,中间体纯度高,环境污染性低,且成本低,达到了工业化药用级产品的要求。 | ||
搜索关键词: | 制备 二甲基乙酰胺 甲基叔丁基醚 药品技术领域 甲基黄嘌呤 无水碳酸钾 无水碳酸钠 甲基喹唑 反应釜 氯甲基 药用级 丁炔 放入 过滤 监测 | ||
【主权项】:
1.一种利格列汀的工业化制备方法,其特征在于,包括如下步骤:/nS1、向反应釜中加入N,N-二甲基乙酰胺,开启搅拌,边搅拌边加入8-溴-7--3-甲基黄嘌呤,2-氯甲基-4-甲基喹唑啉,无水碳酸钠,搅拌均匀,然后加热升温至90~110℃,保温反应3~5h,待HPLC监测反应完毕,得混合物I;/nS2、将步骤S1所得混合物I冷却至20~28℃,加入纯化水,搅拌0.5~1.5h,过滤,得滤饼,将滤饼用水淋洗,收集滤饼,然后加入甲苯回流溶解,同时加入乙酸异丙酯,降温至10~20℃,析晶搅拌0.8~1.5h,抽滤,干燥,得中间体I;/nS3、取另一反应釜,向其中加入N,N-二甲基甲酰胺,开启搅拌,边搅拌边向其中加入步骤S2所得中间体I,R-3-叔丁氧羰基氨基哌啶,无水碳酸钾,加热升温至50℃~70℃,保温搅拌反应4~6h后,经HPLC监测反应完毕,开启搅拌,加入纯化水,搅拌0.5~1.5h,甩滤收集滤饼,干燥,得中间体Ⅱ;/nS4、再取一反应釜,向其中加入二氯甲烷和步骤S3所得中间体II,于23~28℃的条件下加入三氟乙酸至上述体系中,搅拌反应1~3h后,经HPLC监测反应完毕,然后滴加碳酸钠,调节pH至9~10,静置分层,收集有机层,滴加乙酸,搅拌20~40min,静置收集水层,加入碳酸钠,调节至pH至9~10,静置分层,收集有机层,向水层中加入二氯甲烷,搅拌静置分层,收集有机层,合并有机层,用饱和氯化钠溶液洗涤,静置分层,收集有机层,浓缩,得浓缩产物;/nS5、取一新的反应釜,向其中加入步骤S4所得浓缩产物和无水乙醇,开启搅拌,加热回流至固体完全后,加入活性炭,趁热过滤,然后降温至0~10℃,滴加甲基叔丁基醚,保温搅拌0.5~1.5h,过滤,滤饼用甲基叔丁基醚淋洗一次,收集滤饼,烘干,即得。/n
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