[发明专利]胰高血糖素受体拮抗剂中间体的制备方法

摘要

本发明涉及胰高血糖素受体拮抗剂中间体的制备方法，属于化合物制备领域。主要技术方案如下：以4‑((4’,4’,4’‑三氟‑3’‑三氟甲磺酰氧基)丁‑2’‑烯基)苯甲酸乙酯为原料合成胰高血糖素受体拮抗剂adomeglivant的中间体(S)‑4‑(1’‑(3,5‑二甲基‑4‑(4‑叔丁基苯基)苯氧基)‑4’,4’,4’‑三氟丁基)苯甲酸，反应过程如下：本发明所述方法原料价廉易得，条件比较温和，为合成胰高血糖素受体拮抗剂adomeglivant的中间体(S)‑4‑(1’‑(3,5‑二甲基‑4‑(4‑叔丁基苯基)苯氧基)‑4’,4’,4’‑三氟丁基)苯甲酸提供了一种方便、有效的途径。

主权项

1.胰高血糖素受体拮抗剂中间体的制备方法，其特征在于，制备过程如下反应式所示：具体包括如下步骤：(1)以化学式1所示化合物4‑((4’,4’,4’‑三氟‑3’‑三氟甲磺酰氧基)丁‑2’‑烯基)苯甲酸乙酯为原料，在1,8‑二氮杂二环十一碳‑7‑烯和水的作用下，以N,N‑二甲基甲酰胺为溶剂，合成化学式2所示化合物4‑(4’,4’,4’‑三氟丁酰基)苯甲酸乙酯；(2)将化学式2所示化合物4‑(4’,4’,4’‑三氟丁酰基)苯甲酸乙酯加到四氢呋喃溶剂中，0℃下加入硼烷四氢呋喃溶液，再加入(S)‑Me‑CBS反应20h，得化学式3所示化合物(R)‑4‑(1’‑羟基‑4’,4’,4’‑三氟丁基)苯甲酸乙酯；所述的4‑(4’,4’,4’‑三氟丁酰基)苯甲酸乙酯、硼烷、(S)‑Me‑CBS的物质的量之比为1:1.5:0.3；(3)将化学式3所示化合物(R)‑4‑(1’‑羟基‑4’,4’,4’‑三氟丁基)苯甲酸乙酯溶于四氢呋喃溶剂中，0℃下，依次加入3,5‑二甲基‑4‑(4’‑叔丁基苯基)‑苯酚，偶氮二甲酸二异丙酯，三苯基膦之后移至25℃下反应24h，得化学式4所示化合物(S)‑4‑(1’‑(3,5‑二甲基‑4‑(4‑叔丁基苯基)苯氧基)‑4’,4’,4’‑三氟丁基)苯甲酸乙酯；所述的化学式3所示化合物(R)‑4‑(1’‑羟基‑4’,4’,4’‑三氟丁基)苯甲酸乙酯，3,5‑二甲基‑4‑(4’‑叔丁基苯基)‑苯酚、偶氮二甲酸二异丙酯、三苯基膦的物质的量之比为1:1.5:1.5:1.5；(4)将化学式4所示化合物(S)‑4‑(1’‑(3,5‑二甲基‑4‑(4‑叔丁基苯基)苯氧基)‑4’,4’,4’‑三氟丁基)苯甲酸乙酯加到四氢呋喃溶剂中滴加1mol/L氢氧化钠水溶液，25‑28℃下，搅拌12h即得胰高血糖素受体拮抗剂中间体：(S)‑4‑(1’‑(3,5‑二甲基‑4‑(4‑叔丁基苯基)苯氧基)‑4’,4’,4’‑三氟丁基)苯甲酸，所述化学式4所示化合物(S)‑4‑(1’‑(3,5‑二甲基‑4‑(4‑叔丁基苯基)苯氧基)‑4’,4’,4’‑三氟丁基)苯甲酸乙酯与氢氧化钠物质的量之比为1:5。