[发明专利]胰高血糖素受体拮抗剂中间体的制备方法

说明书

本发明涉及胰高血糖素受体拮抗剂中间体的制备方法，属于化合物制备领域。主要技术方案如下：以4‑((4’,4’,4’‑三氟‑3’‑三氟甲磺酰氧基)丁‑2’‑烯基)苯甲酸乙酯为原料合成胰高血糖素受体拮抗剂adomeglivant的中间体(S)‑4‑(1’‑(3,5‑二甲基‑4‑(4‑叔丁基苯基)苯氧基)‑4’,4’,4’‑三氟丁基)苯甲酸，反应过程如下：本发明所述方法原料价廉易得，条件比较温和，为合成胰高血糖素受体拮抗剂adomeglivant的中间体(S)‑4‑(1’‑(3,5‑二甲基‑4‑(4‑叔丁基苯基)苯氧基)‑4’,4’,4’‑三氟丁基)苯甲酸提供了一种方便、有效的途径。

技术领域

本发明涉及胰高血糖素受体拮抗剂中间体的制备方法，属于化合物制备领域。

背景技术

(S)-4-(1’-(3,5-二甲基-4-(4-叔丁基苯基)苯氧基)-4’,4’,4’-三氟丁基)苯甲酸是合成胰高血糖素受体拮抗剂adomeglivant的中间体，已有合成路线以4,4,4-三氟碘丙烷为原料制备烷基锌试剂，与对甲氧羰基苯甲酰氯反应，再经磺酸酯化、醚化、水解制得(J.Label.Compd.Radiopharm.2017,60,110.)。

发明内容

本发明的目的是提供以4-((4’,4’,4’-三氟-3’-三氟甲磺酰氧基)丁-2’-烯基)苯甲酸乙酯为原料合成胰高血糖素受体拮抗剂adomeglivant的中间体(S)-4-(1’-(3,5-二甲基-4-(4-叔丁基苯基)苯氧基)-4’,4’,4’-三氟丁基)苯甲酸的方法。

本发明的技术方案如下：胰高血糖素受体拮抗剂中间体的制备方法，制备过程如下反应式所示：

具体包括如下步骤：

(1)以化学式1所示化合物4-((4’,4’,4’-三氟-3’-三氟甲磺酰氧基)丁-2’-烯基)苯甲酸乙酯为原料，在1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)和水的作用下，以N,N-二甲基甲酰胺(DMF)为溶剂，合成化学式2所示化合物4-(4’,4’,4’-三氟丁酰基)苯甲酸乙酯；

(2)将化学式2所示化合物4-(4’,4’,4’-三氟丁酰基)苯甲酸乙酯加到四氢呋喃溶剂中，0℃下加入硼烷四氢呋喃溶液，再加入(S)-3,3-二苯基-1-甲基吡咯烷[1,2-c][1,3,2]硼杂噁唑烷((S)-Me-CBS)反应20h，得化学式3所示化合物(R)-4-(1’-羟基-4’,4’,4’-三氟丁基)苯甲酸乙酯；所述的4-(4’,4’,4’-三氟丁酰基)苯甲酸乙酯、硼烷、(S)-Me-CBS的物质的量之比为1:1.5:0.3；

(3)将化学式3所示化合物(R)-4-(1’-羟基-4’,4’,4’-三氟丁基)苯甲酸乙酯溶于四氢呋喃溶剂中，0℃下，依次加入3,5-二甲基-4-(4’-叔丁基苯基)-苯酚，偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)，三苯基膦之后移至25℃下反应24h，得化学式4所示化合物(S)-4-(1’-(3,5-二甲基-4-(4-叔丁基苯基)苯氧基)-4’,4’,4’-三氟丁基)苯甲酸乙酯；所述的化学式3所示化合物(R)-4-(1’-羟基-4’,4’,4’-三氟丁基)苯甲酸乙酯，3,5-二甲基-4-(4’-叔丁基苯基)-苯酚、偶氮二甲酸二异丙酯、三苯基膦的物质的量之比为1:1.5:1.5:1.5；

(4)将化学式4所示化合物(S)-4-(1’-(3,5-二甲基-4-(4-叔丁基苯基)苯氧基)-4’,4’,4’-三氟丁基)苯甲酸乙酯加到四氢呋喃溶剂中滴加1mol/L氢氧化钠水溶液，25-28℃下，搅拌12h即得胰高血糖素受体拮抗剂中间体：(S)-4-(1’-(3,5-二甲基-4-(4-叔丁基苯基)苯氧基)-4’,4’,4’-三氟丁基)苯甲酸，所述化学式4所示化合物(S)-4-(1’-(3,5-二甲基-4-(4-叔丁基苯基)苯氧基)-4’,4’,4’-三氟丁基)苯甲酸乙酯与氢氧化钠物质的量之比为1:5。