[发明专利]嘧啶酮衍生物的制备和用途

摘要

本发明涉及用作细胞分裂周期7(Cdc7)激酶活性的抑制剂的式I化合物及其盐和溶剂化物：其中X、R1、R2和n各自如本文所定义。本发明还涉及用于制备这些化合物的方法，涉及包含这些化合物的药物组合物，并且涉及这些化合物在治疗增殖性障碍诸如癌症以及牵涉Cdc7激酶活性的其他疾病或病症中的用途。

主权项

1.一种式I化合物：和/或其盐，其中，X选自卤素、卤代C₁‑C₆烷基、NO₂、‑C(＝O)NR⁵R⁶、‑NHS(O)₂R⁶和CN；每个R¹独立地选自C₁‑C₁₀烷基、C₂‑C₁₀烯基、C₂‑C₁₀炔基、C₀‑C₆烷基芳基、C₀‑C₆烷基环烷基、C₀‑C₆烷基杂环烷基、C₀‑C₆烷基杂芳基、‑C₀‑C₆烷基CN、‑C₀‑C₆烷基C(＝O)C₀‑C₆烷基R³、‑C₀‑C₆烷基C(＝O)C₀‑C₆烷基NR³C(＝O)OR⁴、‑C₀‑C₆烷基C(＝O)C₀‑C₆烷基OR³、‑C₀‑C₆烷基C(＝O)C₀‑C₆烷基NR³R⁴、‑C₀‑C₆烷基C(＝O)C₀‑C₆烷基C(＝O)R³、卤代C₁‑C₆烷基、卤素、‑NO₂、‑C₀‑C₆烷基NR³R⁴、‑C₀‑C₆烷基NR³NR³R⁴、‑C₀‑C₆烷基N＝NR³、‑C₀‑C₆烷基NR³C₀‑C₆烷基OR⁴、‑C₀‑C₆烷基NR³C₀‑C₆烷基C(＝O)R⁴、‑C₀‑C₆烷基NR³C(＝O)C₀‑C₆烷基C(＝O)R⁴、‑C₀‑C₆烷基NR³C₀‑C₆烷基C(＝O)OR⁴、‑C₀‑C₆烷基NR³C₀‑C₆烷基C(＝O)C(＝O)OR⁴、‑C₀‑C₆烷基NR³C₀‑C₆烷基C(＝O)NR³R⁴、‑C₀‑C₆烷基NR³C(＝O)C₀‑C₆烷基NR³C(＝O)R⁴、‑C₀‑C₆烷基NR³C(＝O)C₀‑C₆烷基NR³C(＝O)OR⁴、‑C₀‑C₆烷基NR³C(＝O)C₀‑C₆烷基C(＝O)NR³R⁴、‑C₀‑C₆烷基NR³C₀‑C₆烷基S(＝O)₂R⁴、‑C₀‑C₆烷基NR³S(＝O)₂C₀‑C₆烷基NR³R⁴、‑C₀‑C₆烷基OR³、(＝O)、‑C₀‑C₆烷基OC(＝O)C₀‑C₆烷基R⁴、‑C₀‑C₆烷基OC(＝O)C₀‑C₆烷基NR³R⁴、‑C₀‑C₆烷基OC(＝O)C₀‑C₆烷基OR⁴、‑C₀‑C₆烷基OS(＝O)R⁴、‑C₀‑C₆烷基OS(＝O)₂R⁴、‑C₀‑C₆烷基OS(＝O)₂C₀‑C₆烷基OR⁴、‑C₀‑C₆烷基OS(＝O)₂C₀‑C₆烷基NR³R⁴、‑C₀‑C₆烷基OP(＝O)R³R⁴、‑C₀‑C₆烷基OP(＝O)(NR³R⁴)(NR³R⁴)、‑C₀‑C₆烷基OP(＝O)(OR³)(OR⁴)、‑C₀‑C₆烷基OP(＝O)(SR³)(SR⁴)、‑C₀‑C₆烷基P(＝O)R³R⁴、‑C₀‑C₆烷基P(＝O)(NR³R⁴)(NR³R⁴)、‑C₀‑C₆烷基P(＝O)(OR³)(OR⁴)、‑C₀‑C₆烷基P(＝O)(SR³)(SR⁴)、‑C₀‑C₆烷基S(＝O)_pR⁴、‑C₀‑C₆烷基S(＝O)₂C₀‑C₆烷基NR³R⁴、‑C₀‑C₆烷基S(＝O)C₀‑C₆烷基NR³R⁴和‑C₀‑C₆烷基SCN，其中前述中的任一项任选地被一个或多个R⁵取代；或相邻原子上的任何两个R¹可以合在一起形成4至12元的碳环或杂环环系，其中所述环系任选地被一个或多个R⁵取代；R²为：i)基团A‑B‑C，其中：A为键或C₁‑C₁₀烷基；B不存在或选自S(O)_p、NR³、O、C₂‑C₁₀烯基和C₂‑C₁₀炔基；并且C为3至15元杂环烷基或4至11元环烷基，该3至15元杂环烷基或4至11元环烷基中的任一者任选地被一个或多个R⁵取代；或ii)基团D‑E‑F，其中：D选自NR³或O；E为键或C₁‑C₁₀烷基；并且F为3至15元杂环烷基或芳基，该3至15元杂环烷基或芳基中的每一者任选地被选自C₁‑C₁₀烷基、卤素、氨基或烷氧基的一个或多个基团取代；R³和R⁴各自独立地选自H、C₁‑C₁₀烷基、C₂‑C₁₀烯基、C₂‑C₁₀炔基、卤代C₁‑C₆烷基、C₀‑C₆烷基芳基、C₀‑C₆烷基环烷基、C₀‑C₆烷基杂芳基、C₀‑C₆烷基杂环烷基，其中前述中除了H以外的任一项任选地被一个或多个R⁵取代；或R³和R⁴可以合在一起形成3至15元的碳环或杂环环系，其中所述环系任选地被一个或多个R⁵取代；每个R⁵独立地选自C₁‑C₁₀烷基、C₂‑C₁₀烯基、C₂‑C₁₀炔基、C₀‑C₆烷基芳基、C₀‑C₆烷基环烷基、C₀‑C₆烷基杂环烷基、C₀‑C₆烷基杂芳基、‑C₀‑C₆烷基CN、‑C₀‑C₆烷基C(＝O)C₀‑C₆烷基R⁶、‑C₀‑C₆烷基C(＝O)C₀‑C₆烷基OR⁶、‑C₀‑C₆烷基C(＝O)C₀‑C₆烷基NR⁶R⁶、‑C₀‑C₆烷基C(＝O)C₀‑C₆烷基NR⁶C(＝O)OR⁶、‑C₀‑C₆烷基C(＝O)C₀‑C₆烷基C(＝O)R⁶、卤代C₁‑C₆烷基、卤素、‑NO₂、‑C₀‑C₆烷基NR⁶R⁶、‑C₀‑C₆烷基NR⁶NR⁶R⁶、‑C₀‑C₆烷基N＝NR⁶、‑C₀‑C₆烷基NR⁶C₀‑C₆烷基OR⁶、‑C₀‑C₆烷基NR⁶C₀‑C₆烷基C(＝O)R⁶、‑C₀‑C₆烷基NR⁶C(＝O)C₀‑C₆烷基C(＝O)R⁶、‑C₀‑C₆烷基NR⁶C₀‑C₆烷基C(＝O)OR⁶、‑C₀‑C₆烷基NR⁶C₀‑C₆烷基C(＝O)C(＝O)OR⁶、‑C₀‑C₆烷基NR⁶C₀‑C₆烷基C(＝O)NR⁶R⁶、‑C₀‑C₆烷基NR⁶C(＝O)C₀‑C₆烷基NR⁶C(＝O)R⁶、‑C₀‑C₆烷基NR⁶C(＝O)C₀‑C₆烷基NR⁶C(＝O)OR⁶、‑C₀‑C₆烷基NR⁶C(＝O)C₀‑C₆烷基C(＝O)NR⁶R⁶、‑C₀‑C₆烷基NR⁶C₀‑C₆烷基S(＝O)₂R⁶、‑C₀‑C₆烷基NR⁶S(＝O)₂C₀‑C₆烷基NR⁶R⁶、‑C₀‑C₆烷基OR⁶、(＝O)、‑C₀‑C₆烷基OC(＝O)C₀‑C₆烷基R⁶、‑C₀‑C₆烷基OC(＝O)C₀‑C₆烷基NR⁶R⁶、‑C₀‑C₆烷基OC(＝O)C₀‑C₆烷基OR⁶、‑C₀‑C₆烷基OS(＝O)R⁶、‑C₀‑C₆烷基OS(＝O)₂R⁶、‑C₀‑C₆烷基OS(＝O)₂C₀‑C₆烷基OR⁶、‑C₀‑C₆烷基OS(＝O)₂C₀‑C₆烷基NR⁶R⁶、‑C₀‑C₆烷基OP(＝O)R⁶R⁶、‑C₀‑C₆烷基OP(＝O)(NR⁶R⁶)(NR⁶R⁶)、‑C₀‑C₆烷基OP(＝O)(OR⁶)(OR⁶)、‑C₀‑C₆烷基OP(＝O)(SR⁶)(SR⁶)、‑C₀‑C₆烷基P(＝O)R⁶R⁶、‑C₀‑C₆烷基P(＝O)(NR⁶R⁶)(NR⁶R⁶)、‑C₀‑C₆烷基P(＝O)(OR⁶)(OR⁶)、‑C₀‑C₆烷基P(＝O)(SR⁶)(SR⁶)、‑C₀‑C₆烷基S(＝O)_pR⁶、‑C₀‑C₆烷基S(＝O)₂C₀‑C₆烷基NR⁶R⁶、‑C₀‑C₆烷基S(＝O)C₀‑C₆烷基NR⁶R⁶和‑C₀‑C₆烷基SCN，其中前述中的任一项任选地被一个或多个R⁷取代；或两个R⁵基团连同它们所附接的碳原子一起可以连接形成稠合的芳基、杂芳基、3至6元杂环烷基或3至6元环烷基；每个R⁶独立地选自H、C₁‑C₁₀烷基、C₂‑C₁₀烯基、C₂‑C₁₀炔基、卤代C₁‑C₆烷基、C₀‑C₆烷基芳基、C₀‑C₆烷基环烷基、C₀‑C₆烷基杂芳基、C₀‑C₆烷基杂环烷基，其中前述中除了H以外的任一项任选地被一个或多个R⁷取代；或两个R⁶可以合在一起形成3至15元的碳环或杂环环系，其中所述环系任选地被一个或多个R⁷取代；每个R⁷独立地选自C₁‑C₁₀烷基、C₂‑C₁₀烯基、C₂‑C₁₀炔基、C₀‑C₆烷基芳基、C₀‑C₆烷基环烷基、C₀‑C₆烷基杂环烷基、C₀‑C₆烷基杂芳基、‑C₀‑C₆烷基CN、‑C₀‑C₆烷基C(＝O)C₀‑C₆烷基R⁸、‑C₀‑C₆烷基C(＝O)C₀‑C₆烷基OR⁸、‑C₀‑C₆烷基C(＝O)C₀‑C₆烷基NR⁸R⁸、‑C₀‑C₆烷基C(＝O)C₀‑C₆烷基NR⁸C(＝O)OR⁸、‑C₀‑C₆烷基C(＝O)C₀‑C₆烷基C(＝O)R⁸、卤代C₁‑C₆烷基、卤素、‑NO₂、‑C₀‑C₆烷基NR⁸R⁸、‑C₀‑C₆烷基NR⁸NR⁸R⁸、‑C₀‑C₆烷基N＝NR⁸、‑C₀‑C₆烷基NR⁸C₀‑C₆烷基OR⁸、‑C₀‑C₆烷基NR⁸C₀‑C₆烷基C(＝O)R⁸、‑C₀‑C₆烷基NR⁸C(＝O)C₀‑C₆烷基C(＝O)R⁸、‑C₀‑C₆烷基NR⁸C₀‑C₆烷基C(＝O)OR⁸、‑C₀‑C₆烷基NR⁸C₀‑C₆烷基C(＝O)C(＝O)OR⁸、‑C₀‑C₆烷基NR⁸C₀‑C₆烷基C(＝O)NR⁸R⁸、‑C₀‑C₆烷基NR⁸C(＝O)C₀‑C₆烷基NR⁸C(＝O)R⁸、‑C₀‑C₆烷基NR⁸C(＝O)C₀‑C₆烷基NR⁸C(＝O)OR⁸、‑C₀‑C₆烷基NR⁸C(＝O)C₀‑C₆烷基C(＝O)NR⁸R⁸、‑C₀‑C₆烷基NR⁸C₀‑C₆烷基S(＝O)₂R⁸、‑C₀‑C₆烷基NR⁸S(＝O)₂C₀‑C₆烷基NR⁸R⁸、‑C₀‑C₆烷基OR⁸、(＝O)、‑C₀‑C₆烷基OC(＝O)C₀‑C₆烷基R⁸、‑C₀‑C₆烷基OC(＝O)C₀‑C₆烷基NR⁸R⁸、‑C₀‑C₆烷基OC(＝O)C₀‑C₆烷基OR⁸、‑C₀‑C₆烷基OS(＝O)R⁸、‑C₀‑C₆烷基OS(＝O)₂R⁸、‑C₀‑C₆烷基OS(＝O)₂C₀‑C₆烷基OR⁸、‑C₀‑C₆烷基OS(＝O)₂C₀‑C₆烷基NR⁸R⁸、‑C₀‑C₆烷基OP(＝O)R⁸R⁸、‑C₀‑C₆烷基OP(＝O)(NR⁸R⁸)(NR⁸R⁸)、‑C₀‑C₆烷基OP(＝O)(OR⁸)(OR⁸)、‑C₀‑C₆烷基OP(＝O)(SR⁸)(SR⁸)、‑C₀‑C₆烷基P(＝O)R⁸R⁸、‑C₀‑C₆烷基P(＝O)(NR⁸R⁸)(NR⁸R⁸)、‑C₀‑C₆烷基P(＝O)(OR⁸)(OR⁸)、‑C₀‑C₆烷基P(＝O)(SR⁸)(SR⁸)、‑C₀‑C₆烷基S(＝O)_pR⁸、‑C₀‑C₆烷基S(＝O)₂C₀‑C₆烷基NR⁸R⁸、‑C₀‑C₆烷基S(＝O)C₀‑C₆烷基NR⁸R⁸和‑C₀‑C₆烷基SCN；每个R⁸独立地选自H、C₁‑C₁₀烷基、C₂‑C₁₀烯基、C₂‑C₁₀炔基、卤代C₁‑C₆烷基、C₀‑C₆烷基芳基、C₀‑C₆烷基环烷基、C₀‑C₆烷基杂芳基和C₀‑C₆烷基杂环烷基；每个p独立地为0、1或2；并且每个n独立地为0、1、2、3或4；条件是该化合物不是以下中的一种：