[发明专利]一种米格列奈钙的制备方法

摘要

本发明涉及一种米格列奈钙的制备方法，所述方法包括以下步骤步骤1、亚苄基琥珀酸的合成步骤2、苄基琥珀酸的合成步骤3、(S)‑苄基琥珀酸(R)‑α‑苯乙胺盐的合成步骤4、(S)‑苄基琥珀酸的合成步骤5、2S‑二氢异吲哚丁酸的合成步骤6、米格列奈钙粗品的合成步骤7米格列奈钙精制。

主权项

一种米格列奈钙的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：步骤1、亚苄基琥珀酸的合成：将无水甲醇、甲醇钠加入反应罐中搅拌溶解后，加入丁二酸二乙酯，加热升温至回流，滴加苯甲醛，然后蒸出甲醇，慢慢加入氢氧化钠溶液，加入饮用水、二氯甲烷，搅拌30～60分钟，滴加浓盐酸，沉淀，即得；步骤2、苄基琥珀酸的合成：将亚苄基琥珀酸用无水乙醇溶解，加入活性炭脱色，滤除活性炭，加入反应罐中搅拌，通入氮气，排尽空气，加入10％钯碳，通入氢气进行氢化反应，直至反应结束，用氮气将反应罐内氢气排尽，滤除钯碳；步骤3、(S)‑苄基琥珀酸(R)‑α‑苯乙胺盐的合成：将苄基琥珀酸、无水乙醇加入反应罐中搅拌，加热至回流，慢慢加入(R)‑α‑苯乙胺，稍冷加入晶种慢慢冷却析晶，离心机离心分离，滤饼用无水乙醇洗、甩干，用无水乙醇精制、甩干，50～60℃烘干，得(S)‑苄基琥珀酸(R)‑α‑苯乙胺盐；步骤4、(S)‑苄基琥珀酸的合成：将(S)‑苄基琥珀酸(R)‑α‑苯乙胺盐、氢氧化钠溶液、二氯甲烷加入反应罐中搅拌溶解，分出有机相，水相用二氯甲烷洗，分去有机相；水相转移至反应罐搅拌，滴加浓盐酸调PH值，析出大量结晶，继续搅拌，离心机离心、水洗，烘干，得(S)‑苄基琥珀酸；步骤5、2S‑二氢异吲哚丁酸的合成：取(S)‑苄基琥珀酸，溶解，冷却，控温0℃以下慢慢滴加氯化亚砜，然后在0℃以下滴加顺式六氢异吲哚后，缓慢升温，搅拌，对反应液精制，得到2S‑二氢异吲哚丁酸；步骤6、米格列奈钙粗品的合成：将2S‑二氢异吲哚丁酸、无水乙醇加入反应罐，搅拌溶解，加入4％氢氧化钠溶液，加完后，慢慢加入氯化钙溶液，滴加过程中，补加乙醇溶液，滴完后继续搅拌，离心机分离、乙醇洗脱、烘干，得米格列奈钙粗品；步骤7：米格列奈钙精制：将米格列奈钙粗品、无水乙醇加入反应罐中，搅拌溶解，加入活性炭脱色，过滤，得滤液，搅拌下慢慢滴加纯化水，搅拌，离心机离心分离、真空干燥，即得。