[发明专利]一种新型抗PD-L1化合物、其应用及含其的组合物

摘要

本发明公开了一种新型抗PD‑L1化合物、其应用及含其的组合物。本发明提供了一种如式I所示的取代联芳类化合物、其药学上可接受的盐、其水合物、其溶剂化物、其代谢产物、其立体异构体、其互变异构体或其前药。

主权项

1.一种如式I所示的取代联芳类化合物、其药学上可接受的盐、其水合物、其溶剂化物、其代谢产物、其立体异构体、其互变异构体或其前药，其中，所述环A为苯基、噻吩基、吡咯基或哌啶基；所述p为0、1或2；所有的R₁独立地为‑OCH₃、‑OH、‑OCH₂CH₃、‑O(CH₂)OCH₃、‑OCH₂CH＝CH₂、‑O(CH₂)₂CH₃、‑O(CH₂)₂‑吗啉基或F；或者，当p为2时，连接于相邻碳原子的两个R₁形成‑O‑(CR_cR_d)_q‑O‑；所述q为1或2；所有的R_c和R_d独立地为氢、C₁‑C₆的烷基、羟基、羧基、氰基、氨基、C₁‑C₆的烷氧基、C₁‑C₆的卤代烷基或C₁‑C₆的卤代烷氧基；所述环B为所有的Y¹、Y²和Y⁸独立地为‑C(R₄)₂‑、‑N(R₅)‑、‑O‑、‑S(＝O)_w‑或‑C(＝O)‑；所有的w独立地为0、1或2；所有的Y³、Y⁴、Y⁵、Y⁶和Y⁷独立地为CR₄或N；所有的R₅独立地为氢、C₁‑C₆的烷基、C₁‑C₆的卤代烷基、H‑(C(R₄)₂)_k‑O‑C(＝O)‑(C(R₄)₂)_k‑、(R₆R₇)N‑(C(R₄)₂)_k‑、HO‑(C(R₄)₂)_k‑C(＝O)‑、N(R₆R₇)‑C(＝O)‑、HO‑(C(R₄)₂)_k‑、H‑(C(R₄)₂)_k‑O‑(C(R₄)₂)_k‑、H‑(C(R₄)₂)_k‑S(＝O)₂‑(C(R₄)₂)_k‑、H‑(C(R₄)₂)_k‑C(＝O)‑(C(R₄)₂)_k‑、CN‑(C(R₄)₂)_k‑C(＝O)‑、H‑(C(R₄)₂)_k‑O‑C(＝O)‑C(＝O)‑(C(R₄)₂)_k‑、C₃‑C₉杂环基或C₁‑C₉杂芳基；所有的R₄独立地为氢、C₁‑C₆的烷基、羟基、氟、氯、溴、羧基、氨基、C₁‑C₆的烷氧基、H₂N‑(CH₂)_k‑、N(R₆R₇)‑C(＝O)‑、醛基、H‑(CH₂)_k‑O‑C(＝O)‑(CH₂)_k‑、H‑(CH₂)_k‑O‑(CH₂)_k‑、CN‑(CH₂)_k‑C(＝O)‑、C₃‑C₉杂环基、C₁‑C₉杂芳基、C₁‑C₆的卤代烷基、C₁‑C₆的卤代烷氧基或C₁‑C₆的烷氨基；所有的R₆和R₇独立地为氢、C₁‑C₆的烷基、羟基、羧基、氨基、C₁‑C₆的烷氧基、H₂N‑(CH₂)_k‑、NH₂‑C(＝O)‑、醛基、H‑(CH₂)_k‑O‑C(＝O)‑(CH₂)_k‑、C₃‑C₉杂环基、C₁‑C₉杂芳基、C₁‑C₆的卤代烷基、C₁‑C₆的卤代烷氧基或C₁‑C₆的烷氨基；所有的k独立地为0、1、2、3或4；所述R_e和R_f独立地为氢、C₁‑C₆烷基、C₃‑C₆环烷基、羟基、羧基、氨基、C₁‑C₆的烷氧基、C₁‑C₆的卤代烷基或C₁‑C₆的卤代烷氧基；所述m为1、2或3；所述环C为中，D为CH或N，且R₂和R₃中的一者为Z、另一者为R_b；所有的R_b独立地为H、F、Cl、Br、‑CF₃、‑CN、CH₃或‑OCH₃；所有的Z独立地为‑(CH₂)_n‑NH‑R_9‑1、‑(CH₂)_n‑N(R_a1)‑C(R_a2R_a3)‑(CH₂)_n‑R_9‑2、‑(CH₂)_n‑N(R_a1)‑(CR_a4R_a5)_n‑R_9‑3、‑(CH₂)_n‑N(R_a1)‑(CR_a4R_a5)_n‑NH‑C(＝O)‑R_9‑3、‑(CH₂)_n‑N(R_a1)‑(CR_a4R_a5)_n‑O‑(CR_a4R_a5)_n‑O‑(CR_a4R_a5)_n‑R_9‑3、所有的t独立地为0或1；所有的R^y独立地为氢、‑OH、‑CH₃、‑CH₂OH、‑COOH、‑CH₂COOH或‑CONHCH₂CH₂OH、‑CONH₂或‑NHCOCH₃；所有的R^g独立地为氢、‑OH、‑CH₃、‑OCH₃、‑OCOCH₃或‑CH₂CH＝CH₂；所有的R^h独立地为氢、‑OH、‑CH₃或‑COCH₃；所有的R_9‑1独立地为环丁基、氟代或未取代的‑CH₂‑环丁基、环丙基、羟基环戊基、环戊基、环己基、羟基环己基、羟基四氢呋喃基、N‑甲基哌啶基、N‑乙基哌啶基、羟基四氢噻吩基；所有的R_9‑2和R_9‑3独立地为氢、羧基、羟基、氨基、C₁‑C₆的烷基、氮杂环丁烷酮基、环己基、羟基苯基、吡咯烷酮基、哌啶酮基、哌嗪酮基、吗啉基、咪唑基、N‑甲基咪唑基、‑C(＝O)‑吗啉基、R_9‑2‑1取代或未取代的哌嗪基、吡咯烷基、吡啶基、二氧化硫吗啉基或甲基三唑基；所有的R_9‑2‑1独立地为甲基、苯基、烷氧基苯基、羟基苯基、吡啶基、嘧啶基或‑C(＝O)OC(CH₃)₃；所有的R_a1、R_a2、R_a3、R_a4和R_a5独立地为H、‑CH(OH)CH₃、OH、‑(CH₂)₂OH、‑CH₂OH、‑(CH₂)₂NH₂、‑CH₂CH₃或‑CH₃；或者，R_a2、R_a3及与它们相连的碳原子独立地共同形成C₄‑C₆碳环、N‑甲基哌啶环或吡喃环；或者，R_a4、R_a5及与它们相连的碳原子独立地共同形成C₄‑C₆碳环、N‑甲基哌啶环或吡喃环；所有的n独立地为1、2或3；当所述的环B为R_e为甲基、R_f为氢时，m、和、Z连接位点处“(CH₂)_n”中的n不同时为1。