[发明专利]一种托法替布起始原料的制备方法

摘要

本发明公开了一种托法替布起始原料N‑((3R,4R)‑4‑甲基‑1‑苄基‑3‑哌啶基)‑N‑甲基‑7‑对甲苯磺酰基‑7H‑吡咯并[2,3‑D]嘧啶‑4‑胺（I）的合成方法，具体步骤为以4‑甲基吡啶为起始原料，与苄氯发生亲核取代得到4‑甲基‑1‑苯甲基‑吡啶盐酸盐，经硼氢化钠作用下还原反应，硼氢化‑氧化反应，羟基氧化，还原胺化立体选择性的引入两个手性中心，通过廉价易得的手性酸(L‑DTTA)进行拆分，得到光学纯的中间体(3R,4R)‑(1‑苄基‑4‑甲基‑哌啶‑3‑基)‑甲基胺，最后再与4‑氯吡咯并嘧啶缩合即得。整个方法原料易得，操作简单，后处理容易，成本低。

主权项

一种托法替布起始原料（I）的合成方法，该方法包括如下步骤：（1）起始原料4‑甲基吡啶（VII）在丙酮中，与苄氯发生反应后，浓缩至干，加入乙腈加热溶解，降温析晶，抽滤，滤饼用少量的乙腈洗涤后，抽滤至干，干燥即得4‑甲基‑1(苄基)‑吡啶盐酸盐（VI）；（2）4‑甲基‑1(苄基)‑吡啶盐酸盐（VI）在NaBH4条件下还原，反应制得1‑苄基‑4‑甲基‑1,2,3,6‑四氢吡啶（V），用稀盐酸淬灭反应，乙酸乙酯萃取反应液，再用饱和食盐水洗涤有机相，减压蒸干溶剂，得到黄色油状物中间体V；（3）向中间体V中加入干燥的THF，搅匀后滴加BF3·THF以及BH3·THF混合液，反应结束后，再向反应液中加入NaOH水溶液，缓慢滴加H2O2，反应制得中间体IV，用Na2SO3水溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取反应液，再用饱和食盐水洗涤有机相，减压蒸干溶剂，得到黄色油状物中间体IV；（4）中间体IV在DMSO中，在SO3/py和三乙胺的作用下，室温条件下，反应制得中间体III，向反应液中加入水，DCM萃取反应液，再用饱和食盐水洗涤有机相，减压蒸干溶剂，得到中间体III的粗产品，直接用于下一步反应；（5）中间体III中加入乙醇以及醋酸，与甲胺发生缩合反应2h后，再向反应体系中加入NaBH4，还原反应制得顺式‑1‑苄基‑N,4‑二甲基哌啶‑3‑胺，该粗产品不经纯化，直接用L‑二对甲基苯甲酰酒石酸拆分，可得双‑（3R,4R）‑1‑苄基‑N,4‑二甲基哌啶‑3‑胺L‑二对甲基苯甲酰酒石酸盐（II）；（6）中间体II中加入二氧六环、二异丙基乙基胺，搅拌溶解后加入4‑氯吡咯并嘧啶，加热回流反应，冷却后将反应液加入水中，用乙酸乙酯萃取二次，合并有机相，经无水硫酸钠干燥后过滤，滤液减压浓缩，加乙腈重结晶，过滤干燥得到白色固体；。