[发明专利]一种托法替布起始原料的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于化学制药技术领域，尤其涉及一种治疗类风湿关节炎药物枸橼酸托法替布的起始物料N-((3R,4R)-4-甲基-1-苄基-3-哌啶基)-N-甲基- 7-对甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-4-胺的制备方法。

背景技术

托法替布是辉瑞公司研发的一种治疗类风湿关节炎药物，商品名Xeljanz,属于一种Janus激酶抑制剂，用于对氨甲喋呤治疗应答不充分或不耐受的中至重度活动性类风湿关节炎成人患者。N-((3R,4R)-4-甲基-1-苄基-3-哌啶基)-N-甲基- 7-对甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-4-胺是合成枸橼酸托法替布关键起始物料。

辉瑞公司在专利WO2007012953中公布了一条制备路线（参见路线一）。该制备方法是用（4-甲基吡啶-3-基）氨基甲酸甲酯（1）为起始原料，与苄溴反应得到化合物2,化合物2在硼氢化钠的作用下还原得到化合物3，化合物3经手性铑的催化还原后，再用L-DTTA成盐提纯得到关键中间体4,即是合成托法替布起始物料的关键手性中间体。该路线中制备关键中间体IV使用昂贵的手性铑催化剂，因此工业应用极其有限。

另一篇专利WO200829237中合成路线是以3-氨基-4-甲基吡啶（5）为原料在2-甲基四氢呋喃中，与碳酸二甲酯反应生成中间体6，VI在手性催化剂铑的作用下，发生氢化还原反应，同时再引入苄基得到中间体7，然后7经氢化铝锂的还原作用，得到中间体8，最后利用L-二对甲基苯甲酰酒石酸进行手性拆分得到中间体(3R,4R)-(1-苄基-4-甲基-哌啶-3-基)-甲基胺（4）。该路线第一步反应中使用大量2-甲基四氢呋喃，该溶剂价格昂贵，生产成本增加。第二步反应中催化加氢使用昂贵的手性催化剂铑，导致工业化生产实现困难。第三步反应中使用氢化铝锂作为还原剂，该试剂易受潮气影响发生分解，运输和储存不方便，同时还会造成大量的工业废水，增加环保压力。

发明内容

针对现有技术中的不足，本发明公开了一种托法替布起始物料N-((3R,4R)-4-甲基-1-苄基-3-哌啶基)-N-甲基- 7-对甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-4-胺的合成方法，本方法合成路线巧妙地利用还原胺化构建两个手性中心，从而避免使用昂贵的手性催化剂，同时产品杂质少，纯度高，经HPLC检测，纯度≥99.0%。

该方法包括如下步骤：

1）起始原料4-甲基吡啶（VII）在丙酮中，与苄氯发生亲核取代反应后，浓缩至干，加入乙腈重结晶，抽滤，滤饼用少量的乙腈洗涤后，抽滤至干，40～50℃真空干燥即得4-甲基-1(苄基)-吡啶盐酸盐（VI）；

2）4-甲基-1(苄基)-吡啶盐酸盐（VI）在乙醇中，经NaBH₄还原，反应制得1-苄基-4-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶（V），用稀盐酸淬灭反应直至pH呈中性，乙酸乙酯萃取反应液，再用饱和食盐水洗涤有机相，减压蒸干溶剂，得到黄色油状物中间体V；

3）向中间体V在THF中，搅匀后滴加BF₃·THF以及BH₃·THF混合液，反应结束后，再向反应液中加入NaOH水溶液，控制温度，缓慢滴加H₂O₂，在此温度下反应制得中间体IV，在室温条件下，用Na₂SO₃水溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取反应液，再用饱和食盐水洗涤有机相，减压蒸干溶剂，得到黄色油状物中间体IV；

4）中间体IV在DMSO中，在SO₃/py和三乙胺的作用下，反应制得中间体III，反应结束后，向反应液中加入水，DCM萃取反应液，再用饱和食盐水洗涤有机相，减压蒸干溶剂，得到中间体III的粗产品，直接用于下一步反应;

5）中间体III中加入乙醇以及醋酸，与甲胺发生缩合反应，反应结束后，再向反应体系中加入NaBH₄，发生还原反应，反应结束后，将反应液缓慢倒入水中，过滤，滤饼用二氯甲烷洗涤，滤液用二氯甲烷萃取，合并有机相，减压蒸干溶剂，得到粗产品，直接溶于异丙醇中，加入L-二对甲基苯甲酰酒石酸水溶液，混合液加热至回流，缓慢滴加甲醇至反应液中，缓慢降温至室温，过滤得到白色固体，40～50℃真空干燥得双-（3R,4R）-1-苄基-N,4-二甲基哌啶-3-胺L-二对甲基苯甲酰酒石酸盐（II）；