[发明专利]一种制备替格瑞洛的改进方法

摘要

本发明公开一种制备替格瑞洛的改进方法。该方法包括以下步骤将乙二醇、FTG‑SM1、FTG‑SM2、三乙胺做缚酸剂反应釜加热反应。然后萃取，浓缩，甲醇/水成盐结晶得TFG‑3；FTG‑3在甲苯中，经重氮化、合环、和FTG‑SM3取代反应、酸化脱保护基连续化反应后处理得到替格瑞洛的粗品；粗品经重结晶处理得成品。本发明中，使用廉价的试剂和原材料，降低了工艺成本；中间体FTG‑1的精制采用了甲醇/水体系，有效的控制了有关物质含量；三步反应连续化合成，节省了溶剂，简化了操作，缩短了工艺周期；溶剂使用量少，降低了污染，对环境友好。本发明操作条件简单安全，后处理简单，产品易得且收率高，纯度高。工艺成本低适合工业化大生产。

主权项

一种制备替格瑞洛的改进方法，包括以下步骤：(1)在反应釜中加入乙二醇、FTG‑SM1、FTG‑SM2和三乙胺，搅拌混匀得到反应液，将上述反应液加热至90～100℃，保持上述温度反应7～9h，将所得产物冷却至室温；将上述产物倒入装有乙酸乙酯和水的另一反应釜中，室温搅拌10～60min，静置分层，分出下层水相；向上层有机相加水，室温搅拌10～60min，静置分层，分出下层水相；将所得上层有机相减压浓缩；将上述减压浓缩产物用甲醇溶解，加入活性炭，在40～50℃搅拌10～50min，过滤，再向滤液中加入甲醇，搅拌加热至40～50℃，在搅拌下再加入预热至40～50℃的水，降温至20～25℃，保温搅拌0.5～2h，降温至0～10℃继续搅拌1～3h，过滤，并将滤饼减压干燥，得到FTG‑1；FTG‑SM1的结构式为：FTG‑SM2的结构式为：FTG‑1的结构式为：(2)在反应釜中加入甲苯、乙酸和步骤(1)所得FTG‑1，在10～20℃下搅拌混匀，滴加亚硝酸钠溶液，滴加完毕后，保持温度10～20℃搅拌1～2h；在搅拌下加入碳酸钾溶液，使最终pH为8～9，然后搅拌10～50min，静置分层，分出下层水相，得到含有FTG‑2的上层有机相；FTG‑2的结构式为：(3)在反应釜中加入水、碳酸钾和FTG‑SM3，在搅拌下降温至10～20℃，然后将步骤(2)所得含有FTG‑2的上层有机相加入反应釜中，在10～20℃下搅拌反应1～2h，静置分层，分出下层水相；向有机相中加入乙酸水溶液和氯化钠水溶液，搅拌10～50min，静置分层，分出下层水相，得到含有FTG‑3的上层有机相；FTG‑SM3的结构式为：FTG‑3的结构式为：(4)将步骤(3)所得含有FTG‑3的上层有机相降温至10～20℃，并在搅拌下加入冷却至10～20℃的盐酸和甲醇的混合溶液，保持10～20℃搅拌3～4h，静置分层，分出下层甲醇水相备用；将所得下层甲醇水相在搅拌下，加入碳酸钾水溶液，调节pH在8～9之间，并在搅拌下加入乙酸乙酯，搅拌10～50min，静置分层，分出下层水相，上层有机相备用；将所得上层有机相在搅拌下加入水，搅拌10～50min，静置分层，分出下层水相，得到有机相，向所述有机相中加入活性炭，并加热至40～50℃，搅拌10～50min，过滤，将滤液减压蒸除溶剂；之后加入异辛烷，析出固体，过滤，滤饼减压干燥，得替格瑞洛粗品FTG‑4；FTG‑4的结构式为：(5)在反应釜中加入乙酸乙酯，加热至50～60℃；搅拌下加入步骤(4)所得FTG‑4，用钛棒过滤器抽滤到结晶釜中，并保持温度为50～60℃在搅拌下，将异辛烷抽滤到上述结晶釜中，后降温、过滤，将滤饼减压干燥，得替格瑞洛成品FTG。