[发明专利]一种托法替布起始原料的制备方法

权利要求书

1.一种托法替布起始原料（I）的合成方法，该方法包括如下步骤：

（1）起始原料4-甲基吡啶（VII）在丙酮中，与苄氯发生反应后，浓缩至干，加入乙腈加热溶解，降温析晶，抽滤，滤饼用少量的乙腈洗涤后，抽滤至干，干燥即得4-甲基-1(苄基)-吡啶盐酸盐（VI）；

（2）4-甲基-1(苄基)-吡啶盐酸盐（VI）在NaBH₄条件下还原，反应制得1-苄基-4-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶（V），用稀盐酸淬灭反应，乙酸乙酯萃取反应液，再用饱和食盐水洗涤有机相，减压蒸干溶剂，得到黄色油状物中间体V；

（3）向中间体V中加入干燥的THF，搅匀后滴加BF₃·THF以及BH₃·THF混合液，反应结束后，再向反应液中加入NaOH水溶液，缓慢滴加H₂O₂，反应制得中间体IV，用Na₂SO₃水溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取反应液，再用饱和食盐水洗涤有机相，减压蒸干溶剂，得到黄色油状物中间体IV；

（4）中间体IV在DMSO中，在SO₃/py和三乙胺的作用下，室温条件下，反应制得中间体III，向反应液中加入水，DCM萃取反应液，再用饱和食盐水洗涤有机相，减压蒸干溶剂，得到中间体III的粗产品，直接用于下一步反应；

（5）中间体III中加入乙醇以及醋酸，与甲胺发生缩合反应2h后，再向反应体系中加入NaBH4，还原反应制得顺式-1-苄基-N,4-二甲基哌啶-3-胺，该粗产品不经纯化，直接用L-二对甲基苯甲酰酒石酸拆分，可得双-（3R,4R）-1-苄基-N,4-二甲基哌啶-3-胺L-二对甲基苯甲酰酒石酸盐（II）；

（6）中间体II中加入二氧六环、二异丙基乙基胺，搅拌溶解后加入4-氯吡咯并嘧啶，加热回流反应，冷却后将反应液加入水中，用乙酸乙酯萃取二次，合并有机相，经无水硫酸钠干燥后过滤，滤液减压浓缩，加乙腈重结晶，过滤干燥得到白色固体；

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2.根据权利要求1所述的托法替布起始原料（I）的制备方法，其特征在于，所述步骤（1）中4-甲基吡啶和苄氯的摩尔比为1:1.0~2.0。

3.根据权利要求1所述的托法替布起始原料（I）的制备方法，其特征在于，所述步骤（1）中反应温度为50~56℃，反应时间4~10h，减压蒸馏温度为40～45℃。

4.根据权利要求1所述的托法替布起始原料（I）的制备方法，其特征在于，所述步骤（2）中中间体VI与NaBH₄的摩尔比为1:1.0~1.5。

5.根据权利要求1所述的托法替布起始原料（I）的制备方法，其特征在于，所述步骤（2）中反应温度10~30℃，反应时间2~10h，稀盐酸溶液的浓度为5~20%，减压蒸馏温度为40～45℃。

6.根据权利要求1所述的托法替布起始原料（I）的制备方法，其特征在于，所述步骤（3）中中间体V与BF₃·OEt₂、BH₃·THF摩尔比为1：0.5~1.5：1.0~2.0，反应温度10~30℃。

7.根据权利要求1所述的托法替布起始原料（I）的制备方法，其特征在于，所述步骤（3）中中间体V与H₂O₂、NaOH摩尔比为1:1~3:1~3，H₂O₂氧化反应温度为0~30℃，H₂O₂浓度为30%，NaOH溶液的浓度为30%，亚硫酸钠溶液的浓度为30%，减压蒸馏温度为40～45℃。

8.根据权利要求1所述的托法替布起始原料（I）的制备方法，其特征在于，所述步骤（4）中中间体IV、SO₃/py以及三乙胺摩尔比为1:1~3:1~3，反应温度10~30℃，减压蒸馏温度为40～45℃。

9.据权利要求1所述的托法替布起始原料（I）的制备方法，其特征在于，所述步骤（5）中中间体III与甲胺、硼氢化钠摩尔比为1:1~1.5:1~2，反应温度为15~30℃，减压蒸馏温度为40～45℃，中间体III与L-二对甲基苯甲酰酒石酸摩尔比为1:1~1.1。

10.据权利要求1所述的托法替布起始原料（I）的制备方法，其特征在于，所述步骤（6）中中间体II与4-氯吡咯并嘧啶、二异丙基乙基胺摩尔比为1:1~1.5:2~4。