[发明专利]一种工业化拉科酰胺的制备方法

摘要

一种工业化拉科酰胺的制备方法。将D‑丝氨酸酯化生成D‑丝氨酸甲酯盐酸盐；将D‑丝氨酸甲酯盐酸盐与乙酰氯反应生成N‑乙酰‑D‑丝氨酸甲酯；将所述N‑乙酰‑D‑丝氨酸甲酯与苄胺反应得到(R)‑2‑乙酰胺基‑N‑苄基‑3‑羟基丙酰胺；将所述(R)‑2‑乙酰胺基‑N‑苄基‑3‑羟基丙酰胺与对甲苯磺酸甲酯碱性条件下反应得到(R)‑2‑乙酰胺基‑N‑苄基‑3‑甲氧基丙酰胺。本发明各步反应条件较为温和，原材料易得，没有使用高毒性的试剂，符合安全环保的绿色化学理念，比较适合工业化放大。

主权项

一种工业化拉科酰胺的制备方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：步骤1.D‑丝氨酸甲酯盐酸盐(LKXA‑01)将D‑丝氨酸溶解到无水甲醇中并降温至‑5～0℃，氮气保护，滴加氯化亚砜，滴完后升至室温搅拌反应2小时，然后继续升温至回流，搅拌回流过夜。反应完全后，溶剂减压旋干，乙酸乙酯打浆洗涤抽滤得D‑丝氨酸甲酯盐酸盐；步骤2.N‑乙酰‑D‑丝氨酸甲酯(LKXA‑02)取D‑丝氨酸甲酯盐酸盐加入二氯甲烷降低温度至0℃，加三乙胺，继续降低温度至‑10‑0℃，滴加乙酰氯控温‑10‑0℃，反应液保持温度搅拌3小时，水洗分层，取有机层干燥浓缩得N‑乙酰‑D‑丝氨酸甲酯；步骤3.(R)‑2‑乙酰胺基‑N‑苄基‑3‑羟基丙酰胺(LKXA‑03)取N‑乙酰‑D‑丝氨酸甲酯和苄胺氮气保护下，升高温度至65℃，搅拌反应12小时，减压蒸去过量的苄胺，残余物冷却到50℃，加四氢呋喃，搅拌降温至室温，有大量的固体析出，过滤出固体，减压40℃烘干，得到(R)‑2‑乙酰胺基‑N‑苄基‑3‑羟基丙酰胺；步骤4.拉科酰胺(Lacosamide)取(R)‑2‑乙酰胺基‑N‑苄基‑3‑羟基丙酰胺、四丁基硫酸铵，对甲苯磺酸甲酯、四氢呋喃、20％氢氧化钠水溶液氮气保护下，将反应液加热至35℃，并保温搅拌达4小时，然后将其冷至室温加入28％氨水，继续搅拌1小时，盐酸调PH值为中性，减压蒸去四氢呋喃，残余物加水稀释，二氯甲烷萃取，有机相并蒸至小体积，用乙酸异丙酯搅拌析出大量的固体，过滤并用乙酸异丙酯洗涤，滤饼真空40℃干燥，得到拉科酰胺(Lacosamide)。