[发明专利]一种工业化拉科酰胺的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物制剂领域，具体地说，本发明涉及一种工业化拉科酰胺的制备方法。

背景技术

拉科酰胺(Lacosamide)，中文化学名：(R)-2-乙酰胺基-N-苄基-3-甲氧基丙酰胺，分子式C13H18N2O3，分子量250.29，是比利时UCB医药有限公司开发的第三代治疗癫痫和神经性疼痛的药物。拉科酰胺作用模式不同于目前其它所有市售的抗癫痫药：本品调节钠通道活性，而其它市售抗癫痫药阻滞钠通道。钠通道在调节有助于神经细胞通讯的神经系统活性起着至关重要的作用。有时，钠通道异常活动过度可引起癫痫发作。因而，拉科酰胺的作用模式被认为是减少钠通道的活动过度，此调节神经细胞的活动可控制癫痫的发作。临床前研究还显示，拉科酰胺结合于虚脱反应调节蛋白-2(CRMP-2，主要分布在神经元分化和控制轴索过度生长的神经系统内的磷蛋白)，它是唯一已上市与CRMP-2相互作用的抗癫痫药。

拉科酰胺(Lacosamide)结构式如下：

发明内容

本发明提供了一种反应条件温和，收率更高的工业化拉科酰胺的制备方法，本发明各步反应条件较为温和，原材料易得，没有使用高毒性的试剂，符合安全环保的绿色化学理念，比较适合工业化放大。

为实现上述目的，本发明采用以下的技术方案：

一种工业化拉科酰胺的制备方法，该方法包括以下步骤：

步骤1.D-丝氨酸甲酯盐酸盐(LKXA-01)

将D-丝氨酸溶解到无水甲醇中并降温至-5～0℃，氮气保护，滴加氯化亚砜，滴完后升至室温搅拌反应2小时，然后继续升温至回流，搅拌回流过夜。反应完全后，溶剂减压旋干，乙酸乙酯打浆洗涤抽滤得D-丝氨酸甲酯盐酸盐；

步骤2.N-乙酰-D-丝氨酸甲酯(LKXA-02)

取D-丝氨酸甲酯盐酸盐加入二氯甲烷降低温度至0℃，加三乙胺，继续降低温度至-10-0℃，滴加乙酰氯控温-10-0℃，反应液保持温度搅拌3小时，水洗分层，取有机层干燥浓缩得N-乙酰-D-丝氨酸甲酯；

步骤3.(R)-2-乙酰胺基-N-苄基-3-羟基丙酰胺(LKXA-03)

取N-乙酰-D-丝氨酸甲酯和苄胺氮气保护下，升高温度至65℃，搅拌反应12小时，减压蒸去过量的苄胺，残余物冷却到50℃，加四氢呋喃，搅拌降温至室温，有大量的固体析出，过滤出固体，减压40℃烘干，得到(R)-2-乙酰胺基-N-苄基-3-羟基丙酰胺；

步骤4.拉科酰胺(Lacosamide)

取(R)-2-乙酰胺基-N-苄基-3-羟基丙酰胺、四丁基硫酸铵，对甲苯磺酸甲酯、四氢呋喃、20％氢氧化钠水溶液氮气保护下，将反应液加热至35℃，并保温搅拌达4小时，然后将其冷至室温加入28％氨水，继续搅拌1小时，盐酸调PH值为中性，减压蒸去四氢呋喃，残余物加水稀释，二氯甲烷萃取，有机相并蒸至小体积，用乙酸异丙酯搅拌析出大量的固体，过滤并用乙酸异丙酯洗涤，滤饼真空40℃干燥，得到拉科酰胺(Lacosamide)。

本发明各步反应条件较为温和，原材料易得，没有使用高毒性的试剂，符合安全环保的绿色化学理念，比较适合工业化放大。

具体实施方式

为了本发明易于了解明白，下面结合具体实施例对本发明作进一步说明，以助于理解本发明的内容。

实施例一

步骤1.D-丝氨酸甲酯盐酸盐(LKXA-01)

将105.09g D-丝氨酸溶解到1.5L无水甲醇中并降温至-5～0℃，氮气保护，滴加178.46g氯化亚砜，滴完后升至室温搅拌反应2小时，然后继续升温至回流，搅拌回流过夜，反应完全后，溶剂减压旋干，乙酸乙酯打浆洗涤抽滤得白色固体D-丝氨酸甲酯盐酸盐219g，收率93％。

步骤2.N-乙酰-D-丝氨酸甲酯(LKXA-02)

取100g D-丝氨酸甲酯盐酸盐加入500ml二氯甲烷降低温度至0℃，加136.6g三乙胺，继续降低温度至-10-0℃，滴加53.06g乙酰氯控温-10-0℃，反应液保持温度搅拌3小时，水洗分层，取有机层干燥浓缩至干得油状物N-乙酰-D-丝氨酸甲酯93.1g，收率90％。

步骤3.(R)-2-乙酰胺基-N-苄基-3-羟基丙酰胺(LKXA-03)