[发明专利]4,5-二氢咪唑衍生物及其作为组蛋白脱甲基酶(KDM2B)抑制剂的用途

摘要

本发明涉及可用作一种或多种组蛋白脱甲基酶诸如KDM2b的抑制剂的式(I)化合物，其中X为C(＝O)或S(O)2；R1选自N‑连接的哌嗪基、N‑连接的哌啶和N‑连接的二氮杂二环[3.2.1]辛烷，其中R1任选取代有一个或多个基团；R2和R3各自独立选自H、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基和C3‑8环烷基，其中任意C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基和C3‑8环烷基任选取代有一个或多个基团；或R2和R3与它们所连接的碳一起形成3‑、4‑、5‑或6‑元碳环，其任选取代有一个或多个基团；R4和R5各自独立选自H、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基和C3‑8环烷基，其中任意C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基和C3‑8环烷基任选取代有一个或多个基团；或R4和R5与它们所连接的碳一起形成3‑、4‑、5‑或6‑元碳环，其任选取代有一个或多个基团；且R6为5‑10元杂芳基、5‑10元杂环或6‑10元芳基，所述5‑10元杂芳基、5‑10元杂环和6‑10元芳基任选取代有一个或多个基团。本发明还提供了包含本发明化合物的药学上可接受的组合物和使用所述组合物治疗各种病症的方法。

主权项

式(I)化合物或其盐：其中：X为C(＝O)或S(O)2；R1选自N‑连接的哌嗪基、N‑连接的哌啶和N‑连接的二氮杂二环[3.2.1]辛烷，其中R1任选取代有一个或多个独立选自以下的基团：C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、芳基、3‑10元杂环和C3‑8环烷基，其中任意芳基、3‑10元杂环和C3‑8环烷基任选取代有一个或多个独立选自以下的基团：卤素、C1‑4烷基、C2‑4烯基和C2‑4炔基，且其中任意C1‑6烷基、C2‑6烯基和C2‑6炔基任选取代有一个或多个独立选自以下的基团：卤素、C1‑4烷氧基和C3‑8环烷基，所述C3‑8环烷基任选取代有C1‑6烷基；R2和R3各自独立选自H、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基和C3‑8环烷基，其中任意C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基和C3‑8环烷基任选取代有一个或多个独立选自以下的基团：卤素和氧代；或R2和R3与它们所连接的碳一起形成3‑、4‑、5‑或6‑元碳环，其任选取代有一个或多个独立选自以下的基团：卤素、氧代、C1‑4烷基、C2‑4烯基和C2‑4炔基；R4和R5各自独立选自H、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基和C3‑8环烷基，其中任意C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基和C3‑8环烷基任选取代有一个或多个独立选自以下的基团：卤素和氧代；或R4和R5与它们所连接的碳一起形成3‑、4‑、5‑或6‑元碳环，其任选取代有一个或多个独立选自以下的基团：卤素、氧代、C1‑4烷基、C2‑4烯基和C2‑4炔基；R6为5‑10元杂芳基、5‑10元杂环或6‑10元芳基，所述5‑10元杂芳基、5‑10元杂环和6‑10元芳基任选取代有一个或多个独立选自以下的基团：C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、碳环、杂环、芳基、杂芳基、卤素、‑NO2、‑N(Rb)2、‑CN、‑C(O)‑N(Rb)2、‑S(O)‑N(Rb)2、‑S(O)2‑N(Rb)2、‑O‑Rb、‑S‑Rb、‑O‑C(O)‑Rb、‑C(O)‑Rb、‑C(O)‑ORb、‑S(O)‑Rb、‑S(O)2‑Rb、‑N(Rb)‑C(O)‑Rb、‑N(Rb)‑S(O)‑Rb、‑N(Rb)‑C(O)‑N(Rb)2和‑N(Rb)‑S(O)2‑Rb；其中每个C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、碳环、杂环、芳基和杂芳基任选取代有一个或多个独立选自以下的基团：卤素、‑NO2‑N(Rb)2、‑CN、‑C(O)‑N(Rb)2、‑S(O)‑N(Rb)2、‑S(O)2‑N(Rb)2、‑O‑Rb、‑S‑Rb、‑O‑C(O)‑Rb、‑C(O)‑Rb、‑C(O)‑ORb、‑S(O)‑Rb、‑S(O)2‑Rb、‑N(Rb)‑C(O)‑Rb、‑N(Rb)‑S(O)‑Rb、‑N(Rb)‑C(O)‑N(Rb)2、‑N(Rb)‑S(O)2‑Rb和C1‑6烷基，所述C1‑6烷基任选取代有一个或多个独立选自卤素的基团；每个Rb独立选自氢、C1‑6烷基、C2‑6烯基、芳基和C2‑6炔基，其中每个C1‑6烷基、C2‑6烯基、芳基和C2‑6炔基任选取代有一个或多个独立选自以下的基团：卤素、‑N(Rc)2、‑CN、‑C(O)‑N(Rc)2、‑S(O)‑N(Rc)2、‑S(O)2‑N(Rc)2、‑O‑Rc、‑S‑Rc、‑O‑C(O)‑Rc、‑C(O)‑Rc、‑C(O)‑ORc、‑S(O)‑Rc、‑S(O)2‑Rc、‑N(Rc)‑C(O)‑Rc、‑N(Rc)‑S(O)‑Rc、‑N(Rc)‑C(O)‑N(Rc)2和‑N(Rc)‑S(O)2‑Rc；或两个Rb与它们所连接的氮一起形成吡咯烷子基、哌啶子基或哌嗪子基环；且每个Rc独立选自氢、C1‑6烷基、C2‑6烯基和C2‑6炔基，其中每个C1‑6烷基、C2‑6烯基和C2‑6炔基任选取代有一个或多个独立选自以下的基团：氧代、卤素、氨基、羟基和C1‑6烷氧基；或两个Rc与它们所连接的氮一起形成杂环基，所述杂环基取代有一个或多个独立选自以下的基团：氧代、卤素和C1‑3烷基，所述C1‑3烷基任选取代有一个或多个独立选自以下的基团：氧代和卤素；条件是当：X为S(O)2；R1为任选取代的哌嗪‑1‑基；且R2‑R5各自为H时；则R6不为：2,5‑二甲氧基苯基、3,4‑二甲基苯基、4‑乙基苯基、4‑溴苯基、2,4‑二甲基苯基、4‑乙氧基苯基、4‑氯‑2‑甲氧基苯基、4‑丙基苯基、2‑(三氟甲基)苯基、2,4,5‑三甲基苯基、3‑甲基苯基、2‑(甲基羰基氨基)‑5‑甲基苯基、4‑氯苯基、4‑(异丙基)苯基、3‑氯‑4‑氟苯基、4‑环己基苯基、4‑(异丁基)苯基、2‑甲基苯基、4‑乙酰基苯基、4‑(叔丁基)苯基、4‑(甲基羰基氨基)苯基、2‑氟苯基、苯基、3,5‑二甲基苯基、4‑甲基苯基、5‑氟‑2‑甲基苯基、4‑氟苯基、5,6,7,8‑四氢萘‑2‑基、2,4,6‑三甲基苯基、3‑氯‑4‑氟苯基、4‑(乙氧基羰基氨基)苯基、2,5‑二氟苯基、2‑氯苯基、3‑氯苯基、4‑甲氧基苯基、2‑甲氧基‑4‑氯苯基或且条件是当：X为S(O)2；R1为4‑苄基哌啶子基；且R2‑R5各自为H时；则R6不为4‑甲基苯基且条件是当：X为C(＝O)；R1为任选取代的哌嗪‑1‑基；且R2‑R5各自为H时；则R6不为：2‑甲氧基苯基、2‑甲基苯基、2‑氯苯基、4‑乙基苯基、3,5‑二甲基苯基、2,3‑二甲氧基苯基、4‑甲基苯基、4‑乙氧基苯基、3,4‑二甲基苯基、2,3‑苯并二噁唑‑5‑基、3‑氯苯基、3‑甲基苯基、4‑甲氧基苯基、3,5‑二甲氧基苯基、2‑氟苯基、4‑氟苯基、3‑氟‑4‑甲基苯基、2,3‑二甲氧基苯基、4‑(叔丁基)苯基、3,4,5‑三甲氧基苯基、2‑溴苯基、4‑氯苯基、2‑三氟甲基苯基、苯基、4‑溴苯基、3,4‑二氟苯基、2,6‑二氟苯基、2‑(二甲基氨基)苯基、4‑乙氧基苯基、3‑氟‑4‑甲基苯基、2,4‑二甲基苯基、4‑(三氟甲基)苯基、4‑(二甲基氨基)苯基、3‑甲氧基苯基、2‑甲氧基‑4‑氯或3‑(二甲基氨基)苯基。