[发明专利]一种通过分子内去芳构化高效合成文殊兰碱及其类似物的方法

摘要

本发明提供一种通过分子内去芳构化高效合成文殊兰碱及其类似物的方法，包括如下7个步骤苯胺化合物合成，苯胺化合物的合成，苯酚化合物的合成，环化产物的合成，二醇化合物的合成，化合物的合成，文殊兰碱及其类似物的合成。本发明通过过渡金属催化分子内去芳构化偶联反应的类似生物途径，同时实现了优越的化学和对映体选择性，这是生物合成所不能比拟的。该合成路线步骤短，且产品收率高。

主权项

一种通过分子内去芳构化高效合成文殊兰碱及其类似物的方法，其特征在于，包括如下步骤：1)苯胺化合物的合成：搅拌下，将4‑(2‑羟基乙基)‑3‑硝基苯酚和咪唑溶于DMF中，冷却至0℃，缓慢加入TBSCl，室温下搅拌，浓缩；加入水和EtOAc，分层，水层经EtOA萃取，合并有机层；有机层经水洗，饱和食盐水水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得到TBS保护的浅黄色粗品；将上述粗品溶解于甲醇，室温下加入Raney Ni，在氢化反应釜中，在加热、加压条件下反应，反应结束经硅藻土滤除Raney Ni，用甲醇洗涤，合并滤液，并浓缩得到无色油状物，通过柱层析得到无色油状苯胺化合物2)苯胺化合物的合成：将步骤1)所得苯胺化合物、6‑溴胡椒醛、MS和AcOH溶解于DCM，冷却至0℃，缓慢分批加入NaBH3CN，在0℃下继续搅拌，然后缓慢升温至室温反应；向反应液中缓慢加入饱和NH4Cl溶液，分出有机层，水层再经DCM萃取，合并有机层；有机层经水洗，饱和食盐水水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，再通过柱层析得到无色油状苯胺化合物3)苯酚化合物的合成：将步骤2)所得苯胺化合物置于带有机械搅拌的容器中，加入THF，冷却至‑10℃，缓慢滴加LiHMDS，滴毕，温度升至0℃反应2h；向反应容器中滴加ClP(NMe2)2，滴毕，自然升温至室温，搅拌过夜；0℃下，加入30％H2O2，继续搅拌；向反应液中缓慢加入饱和NaHSO3溶液，分出有机层，水层经EtOAc萃取，合并有机层；有机层经饱和食盐水水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到浅黄色油状物；将KF加入带有机械搅拌的容器中，加入三缩四乙二醇，室温下搅拌15min，向上述反应液中加入EtOAc，室温下搅拌过夜，经水和EtOAc淬灭反应后，分出有机层，水层经EtOAc萃取，合并有机层；有机层经水洗，饱和食盐水水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得到苯酚化合物通过正己烷和二氯甲烷重结晶得到白色固体；4)环化产物的合成：将步骤3)所得苯酚类化合物置于容器中，依次加入[Pd(cinnamyl)Cl]2、(S)‑L1和K2CO3，通过抽真空以及N2置换3次，通过注射泵加入甲苯，加热反应；停止反应后加入EtOAc稀释，将反应经硅藻土过滤，滤液浓缩，通过柱层析纯化得到淡黄色固体环化产物5)二醇化合物的合成：将步骤4)所得的环化产物溶于THF，冷却至‑60℃，缓慢滴加DIBAL‑H，在该温度下继续反应30min，再通过滴加饱和酒石酸钠钾溶液淬灭反应；淬灭反应完成后升温至室温，继续搅拌1h，分出有机层，水层经EtOAc萃取，合并有机层；有机层经饱和食盐水水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，进一步通过硅胶柱柱层析，得到淡黄色固体的目标还原产物；将上述还原产物溶解于MeOH，0℃下加入CeCl3·7H2O，搅拌10min，分批加入NaBH4，在该温度下继续搅拌30min，通过丙酮淬灭反应；反应完成后升温至室温继续搅拌15min，将该反应液倒入H2O中，搅拌30min；浓缩去除大部分溶剂，加入二氯甲烷，水层经二氯甲烷萃取，合并有机层；有机层依次通过饱和食盐水水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得到淡黄色油状化合物，未经纯化直接投入下步反应；向上述油状物中加入THF，0℃下加入TBAF，升温至室温，继续搅拌6h，浓缩；通过柱层析得到白色固体目标二醇化合物6)化合物的合成：将步骤5)所得的二醇化合物溶解于DCM，0℃下加入三乙胺和三光气，反应升至室温搅拌2h，加入水淬灭反应；反应完成后分出有机层，水层经DCM萃取，合并有机层；有机层依次经过饱和食盐水水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，进一步通过柱层析得到白色固体化合物7‑1)文殊兰碱的合成：将Schlenk管烘干，向其中加入步骤5)所得的二醇化合物、[Pd(cinnamyl)Cl]2、三苯基瞵和醋酸银，然后进行抽真空并通过氮气置换3次，加入THF/AcOH，并在室温下继续搅拌1h，反应液通过硅藻土过滤，滤液浓缩得到粗品；将粗品重新溶解于DCM，依次经饱和NaHCO3溶液，无水硫酸钠干燥，过滤减压浓缩得到半成品，未经纯化直接用于下一步反应；将上述所得半成品溶解于MeOH，加入K2CO3，室温下搅拌过夜，经硅藻土过滤，通过MeOH洗涤，滤液浓缩；将浓缩液经CHCl3稀释，饱和NaHCO3溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，通过柱层析进一步纯化得到文殊兰碱再经丙酮重结晶得到文殊兰碱的浅黄色固体。7‑2)化合物的合成：将步骤5)所得的二醇化合物溶解于THF，冷却至0℃，缓慢滴加LiBEt3H的THF溶液，加热反应，反应完成后冷却至室温，向反应液中加入1M NaOH溶液，再加入二氯甲烷，分出有机层，水层经二氯甲烷萃取，合并有机层；有机层再经饱和食盐水水洗，浓缩，经柱层析纯化得到白色固体化合物将上述所得化合物和柠檬酸溶解于叔丁醇中，室温下将溶解于水和K2OsO2(OH)4的NMO溶液加入反应液中，室温下搅拌过夜，再加入饱和Na2SO3溶液淬灭反应后加入二氯甲烷，分出有机层，水层经二氯甲烷萃取，合并有机层；有机层经饱和食盐水洗涤，浓缩，最后经柱层析纯化得到无色油状的化合物7‑3)化合物和的合成：将步骤5)所得的二醇化合物溶解于甲醇，室温下加入MeONa，加热至回流反应，反应完成后冷却至室温，经饱和氯化铵溶液淬灭反应后加入二氯甲烷，分出有机层，水层经二氯甲烷萃取，合并有机层；有机层经饱和食盐水洗涤，浓缩，经柱层析纯化得到化合物和化合物均为油状物。