[发明专利]一种制备达比加群酯中间体的方法

摘要

本发明公开了一种制备达比加群酯中间体的新方法，首先以3‑甲氧基‑4‑氨基苯甲酸甲酯为起始原料，经过取代、缩合、环化等步骤制备达比加群酯关键中间体3‑[[[2‑[[(4‑氰基苯基)氨基]甲基]‑1‑甲基‑1H‑苯并咪唑‑5‑基]羰基]吡啶‑2‑基氨基]丙酸乙酯。本发明合成工艺各步反应条件温和，反应收率高，最终产品纯度大于99.0%，适于工业化生产。

主权项

一种制备达比加群酯中间体的方法，其特征在于：所述制备方法包括以下步骤：步骤1：3‑甲氧基‑4‑氨基苯甲酸甲酯（化合物1）与碘甲烷在溶剂和有机碱存在下‑5~5℃反应2~5h，反应结束后经后处理制得3‑甲氧基‑4‑（甲基氨基）苯甲酸甲酯（化合物2）；步骤2：将步骤1中所得化合物2、N‑2‑吡啶‑B‑丙氨酸乙酯（化合物3）溶于乙酸乙酯，氮气保护下反应8~20h，TLC检测原料点消失，反应液减压蒸除溶剂，温度60~70℃，真空度0.07~0.09MPa，制得3‑[4‑（甲基氨基）‑3‑甲氧基‑N‑（2‑吡啶基）‑苯甲酰氨基]‑丙烯酸乙酯（化合物4）；步骤3：将步骤2中所得化合物4与2‑（4‑氰基苯基氨基）乙酰胺（化合物5）溶于乙酸乙酯，在催化剂作用下，于40~60℃下反应4~10h，反应结束后加入饱和碳酸钠溶液，静置分层，取有机相，减压蒸除溶剂，温度60~70℃，真空度0.07~0.09MPa，制得粗品，经重结晶制得3‑[[[2‑[[(4‑氰基苯基)氨基]甲基]‑1‑甲基‑1H‑苯并咪唑‑5‑基]羰基]吡啶‑2‑基氨基]丙酸乙酯（化合物6）成品。