[发明专利]一种制备达比加群酯中间体的方法

说明书

本发明公开了一种制备达比加群酯中间体的新方法，首先以3‑甲氧基‑4‑氨基苯甲酸甲酯为起始原料，经过取代、缩合、环化等步骤制备达比加群酯关键中间体3‑[[[2‑[[(4‑氰基苯基)氨基]甲基]‑1‑甲基‑1H‑苯并咪唑‑5‑基]羰基]吡啶‑2‑基氨基]丙酸乙酯。本发明合成工艺各步反应条件温和，反应收率高，最终产品纯度大于99.0%，适于工业化生产。

技术领域

本发明属于化学合成领域，具体涉及一种制备达比加群酯中间体的新方法。

背景技术

达比加群酯是一种由德国勃林格殷格翰制药公司研制的口服凝血酶抑制剂，2008年3月份在欧洲获得上市许可。该药物主要用于手术后的静脉血栓栓塞以及特定患者人群的。这是继华法林之后五十多年来上市的首个新类别口服抗凝血药物。达比加群酯在体内转化为有活性的达比加群，后者通过直接抑制凝血酶而发挥抗凝血效应。该药上市，是抗凝血治疗领域和潜在致死性血栓预防领域的一项重大进展，具有里程碑意义。

目前文献和专利介绍了关于达比加群酯的合成工艺中，大都将3-[[[2-[[(4-氰基苯基)氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基]吡啶-2-基氨基]丙酸乙酯（化合物6）作为合成达比加群酯的一个重要中间体。

比如WO1998037075、CN100509799等均使用化合物（6）作为中间体来制备达比加群酯。该方法可以用说明书附图2表示。

而W02008095928,W02009111997,W02010045900,W02012004396等，描述了先将游离态的化合物(6)形成盐后，经结晶提纯后再进行后续反应。这些盐有氢溴酸盐、草酸盐和盐酸盐。该方法可用下面的方案表示。

但是在研究中我们发现，现有技术存在着不少缺陷，如在完成化合物(7)和化合物(8)的偶联反应形成缩合物后需要在大过量的醋酸溶剂中回流以得到化合物(6)。在如此剧烈的条件下，得到的化合物(6)不仅会包含较多的杂质，而且会形成化合物(6)的醋酸盐。必需通过直接柱层析或者将其解离后再柱层析的方法才能得到纯品，继续进行后续反应。另外，通过制备化合物（6）的酸式盐，这样操作不仅费时费力，造成浪费，而且得到的化合物(6)的酸式盐的收率与纯度都不高，为了提高其纯度还需进行进一步的重结晶来提纯。不利于工业化大生产。

发明内容

本发明要解决的技术问题是：为了克服现有合成技术中存在的纯度底、操作麻烦等技术问题，本发明提供了一种收率高、纯化步骤简单、成品纯度高、易于工业化生产的3-[[[2-[[(4-氰基苯基)氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基]吡啶-2-基氨基]丙酸乙酯的制备方法。

为了解决上述问题，本发明采用的技术方案为：

（1）：3-甲氧基-4-氨基苯甲酸甲酯（化合物1）与碘甲烷在溶剂和有机碱存在下低温反应2~5h，反应结束后经后处理制得3-甲氧基-4-（甲基氨基）苯甲酸甲酯（化合物2）；

所述的溶剂为四氢呋喃，有机碱为吡啶或三乙胺，低温为-5~5℃，化合物1与碘甲烷的摩尔为1:0.8~1.2。

（2）：将3-甲氧基-4-（甲基氨基）苯甲酸甲酯（化合物2）、N-2吡啶-B-丙氨酸乙酯（化合物3）溶于乙酸乙酯，氮气保护下反应8~20h，TLC检测原料点消失，反应液减压蒸除溶剂，温度60~70℃，真空度0.07~0.09Mpa，制得3-[4甲胺基-3-甲氧基-N-（2-吡啶基）-苯甲酰胺基]-丙烯酸乙酯（化合物4）；

所述的化合物2与化合物3的摩尔比为1：0.9~1.2。