[发明专利]新型二芳基脲类化合物,其制备方法及其医药用途

摘要

本发明涉及通式I化合物，或其异构体、可药用盐及溶剂化物；本发明还涉及包含通式I化合物或其异构体、可药用盐及溶剂化物，以及药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂的组合物；本发明还涉及通式I化合物，或其异构体、可药用盐及溶剂化物，用于克服炎症、炎症相关疾病、肿瘤及窒息性气体或刺激性气体造成的急性肺损伤疾病或症状的用途；特别是用于与P38MAPK通路有关的疾病或症状中的用途。

主权项

通式(I)化合物或其异构体，其中：Ar1为C6‑C10芳香碳环，包括但不限于苯环、取代苯环、环辛四烯等；或C3‑C10饱和不饱的非芳香杂环，包括但不限于环戊烷、环己烷、环戊烯、环己烯、环己二烯；C5‑C10的芳香杂环，包括一到多个选自O，N，S的杂原子，包括但不限于咪唑、吡唑、呋喃、噻吩、噻唑、噁唑、吡嗪、嘧啶、吲哚、喹啉等；或者C5‑C8的单杂环或者C8‑C11的双杂环，包括一到多个选自O，N，S的杂原子，包括但不限于四氢呋喃、四氢噻吩、哌啶等；其中Ar1独立并选择性的被一到多个R1所取代；R1独立的为(1)C1‑C10饱和的直连或支链烷烃，所述的烷基可部分或全部被卤素原子取代，并且可以选择性的被1‑3个苯基，萘环或以下杂原子取代：喹啉基，异喹啉基，嘧啶基，吡嗪基，哌嗪基，吡咯基，呋喃基，噻吩基，吡唑基，噻唑基，噁唑基，异噁唑基，异噻唑基；上述的苯基，萘环或者杂环可以选择性的被0‑5个下述基团取代：卤素，C1‑C6的直连或支链烷基，C2‑C6的直连或支链烯烃，C1‑C6的直连或支链烷氧基，C2‑C6的直连或支链烯氧基，卤素，三氟甲基，三氟甲氧 基，乙酰基，芳酰基，甲氧羰基，乙氧羰基，苯磺酰基，羟基，氨基，单或双C1‑C4取代的磺酰胺基，氰基，硝基；(2)C3‑C10的环烷基和环烯基，所述基团可部分或全部被卤素取代，或选择性的被1‑3个C1‑C6的直连或支链烷基或C1‑C6烷氧基取代；上述的环烷基或者环烯基的1‑3个亚甲基可以选择性的被O，NH，S，SO，SO2，羰基，羟甲基取代；上述的环烷基或者环烯基的0‑5个以下基团取代：卤素，C1‑C6的直连或支链烷基或C1‑C6烷氧基；(3)C3‑C10不饱和的直连或支链烯基，所述的烷基可部分或全部被卤素取代，并且选择性的被1‑3个C1‑C6的直连或支链烷基，苯基，萘基或以下杂环取代：喹啉基，异喹啉基，嘧啶基，吡嗪基，哌嗪基，吡咯基，呋喃基，噻吩基，吡唑基，噻唑基，噁唑基，异噁唑基，异噻唑基；上述的苯基，萘环或者杂环可以选择性的被0‑5个下述基团取代：卤素，C1‑C6的直连或支链烷基，C2‑C6的直连或支链烯烃，C1‑C6的直连或支链烷氧基，C2‑C6的直连或支链烯氧基，卤素，三氟甲基，三氟甲氧基，乙酰基，芳酰基，甲氧羰基，乙氧羰基，苯磺酰基，羟基，氨基，单或双C1‑C4取代的磺酰胺基，氰基，硝基；(4)卤素，硝基，羟基，氨基，羧基，氰基，三氟甲基，三氟甲氧基，以及各种单取代或是双取代的氨基化合物；R1独立的为C1‑C10饱和的直连、支链以及环烷烃，卤素取代；R2独立的为C1‑C10饱和的直连、支链以及环烷烃取代，苯环或取代苯环取代，苯并杂环取代，杂环取代：喹啉基，异喹啉基，嘧啶基，吡嗪基，哌嗪基，吡咯基，呋喃基，噻吩基，吡唑基，噻唑基，噁唑基，异噁唑基，异噻唑基；另一方面，本发明提供包含化合物通式(I)化合物药物的药用组合物， 其含有至少一种通式(I)化合物或其可药用盐、溶剂化物，一级一种或多种药用载体或赋形剂。另一方面，本发明还涉及制备通式(I)化合物或者其药用盐或溶剂化物的方法。再一方面，本发明涉及通式(I)化合物用于治疗或预防细胞因子(TNF‑α，IL‑1等)介导的疾病的药用用途。在又一方面，本发明提供通式(I)化合物用于治疗或预防细胞因子(TNF‑α，IL‑1等)介导的疾病，危险因子或病症的方法，包括给予有此需要的对象治疗或是预防有效量的本发明化合物。本发明中所述的细胞因子(TNF‑α，IL‑1等)介导的疾病，危险因子或病症包括下列疾病：类风湿性关节炎，慢性肺阻塞，窒息性气体或刺激性气体造成的急性肺损伤的，皮癣性关节炎，莱特尔氏综合征，痛风，骨关节炎，外伤性关节炎，急性滑膜炎，类风湿性脊柱炎，痛风性疾病和其他关节疾病，败血症，脓毒性休克，骨髓增生异常综合征，中毒性休克，脑性疟，脑膜炎，局部出血性中风，骨质疏松，充血性心力衰竭，冠状动脉旁路搭桥术，肾小球性肾炎，慢性肾衰竭，糖尿病，糖尿病性视网膜病，节段性回肠炎，溃疡性结肠炎，肌肉退化，湿疹，接触性皮炎，牛皮癣，结膜炎，癌症的辅助治疗等。