[发明专利]一种利伐沙班的制备方法有效
| 申请号： | 201510275587.1 | 申请日： | 2015-05-26 |
| 公开（公告）号： | CN104817550B | 公开（公告）日： | 2017-06-16 |
| 发明（设计）人： | 苏曼;赵孝杰;孙庆伟 | 申请（专利权）人： | 山东铂源药业有限公司 |
| 主分类号： | C07D413/14 | 分类号： | C07D413/14 |
| 代理公司： | 济南诚智商标专利事务所有限公司37105 | 代理人： | 韩百翠 |
| 地址： | 251400 山东省*** | 国省代码： | 山东;37 |
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| 摘要： | 本发明公开了一种利伐沙班的制备方法，属药物化学合成领域。该方法由5‑氯噻吩‑2‑羧酸‑[(s)‑2，3‑二羟基丙基]‑酰胺在三苯基膦、咪唑的催化下和碘反应得到5‑氯噻吩‑2‑羧酸‑[(s)‑3‑碘‑2‑羟基丙基]‑酰胺，再与4‑(4‑氨基苯基)‑3‑吗啉酮反应得到5‑氯噻吩‑2‑羧酸{(R)‑2‑羟基‑3‑[4‑(3‑氧代吗啉‑4‑基)苯基氨基]‑丙基}酰胺，最后通入CO2反应得到利伐沙班。该方法不使用价格昂贵和有毒的原材料，生产成本低，生产安全性高，对环境产生的污染小，适合于工业化生产。 | ||
| 搜索关键词： | 一种 利伐沙班 制备 方法 | ||
【主权项】：
一种利伐沙班的制备方法，其特征是，(1)5‑氯噻吩‑2‑羧酸‑[(s)‑2，3‑二羟基丙基]‑酰胺在三苯基膦、咪唑的催化下和碘反应进行得到5‑氯噻吩‑2‑羧酸‑[(s)‑3‑碘‑2‑羟基丙基]‑酰胺；(2)5‑氯噻吩‑2‑羧酸‑[(s)‑3‑碘‑2‑羟基丙基]‑酰胺和4‑(4‑氨基苯基)‑3‑吗啉酮反应得到5‑氯噻吩‑2‑羧酸{(R)‑2‑羟基‑3‑[4‑(3‑氧代吗啉‑4‑基)苯基氨基]‑丙基}酰胺；(3)5‑氯噻吩‑2‑羧酸{(R)‑2‑羟基‑3‑[4‑(3‑氧代吗啉‑4‑基)苯基氨基]‑丙基}酰胺和CO2反应得到利伐沙班；具体包括以下步骤：(1)将5‑氯噻吩‑2‑羧酸‑[(s)‑2，3‑二羟基丙基]‑酰胺溶于有机溶剂中，加入碘、三苯基膦和咪唑，30～60℃下反应2～6小时；反应完成后经后处理得到5‑氯噻吩‑2‑羧酸‑[(s)‑3‑碘‑2‑羟基丙基]‑酰胺；(2)在水和有机溶剂的混合溶剂加入5‑氯噻吩‑2‑羧酸‑[(s)‑3‑碘‑2‑羟基丙基]‑酰胺及4‑(4‑氨基苯基)‑3‑吗啉酮，加热回流反应5～20小时，降至室温，得到含有5‑氯噻吩‑2‑羧酸{(R)‑2‑羟基‑3‑[4‑(3‑氧代吗啉‑4‑基)苯基氨基]‑丙基}酰胺的反应液；(3)控温20～40℃，向(2)的反应液中持续通入CO2气体至产物析出，经后处理得利伐沙班。
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