[发明专利]一种利伐沙班的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物化学合成领域，涉及一种利伐沙班的制备方法。

背景技术

利伐沙班(Rivaroxaban)，化学名称为为5-氯-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-1,3-恶唑啉-5-基}甲基)噻吩-2-甲酰胺，结构式如下：

利伐沙班是拜耳和强生公司共同研制开发的，已于2008年9月和10月分别在加拿大和欧盟获得上市批准，商品名为Xarelto。在中国，2009年6月利伐沙班正式上市销售，商品名为拜瑞妥。到目前为止，利伐沙班已在全球100多个国家获得批准，并由拜耳公司在超过75个国家成功上市。利伐沙班是具有口服活性的高选择性的凝血因子Xa的抑制剂，它被用于治疗血栓，包括卒中。与目前临床上广泛使用的传统的抗凝血药相比，利伐沙班具有以下特点：其具有生物利用度高，治疗疾病谱广，口服方便，无肝毒性，与Xa因子呈可逆性结合，出血发生率低，无需常规凝血功能监测的优势成为急切的临床需求，对于临床医生来说，也意味着可以简化术后的抗凝治疗。

WO00147919公开了一种利伐沙班的制备方法，其合成路线如下所示：

该方法由(S)-N-缩水甘油邻苯二甲酰亚胺(Ⅰ)与4-(4-氨基苯基)吗啡啉-3-酮(Ⅱ)反应得到2-[(2R)-2-羟基-3-[[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]氨基]丙基]-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮(Ⅲ)。随后，用碳酰氯等价物将(Ⅲ)转化为2-[[(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]-5-噁唑烷基]甲基]-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮(Ⅳ)。去除邻苯二甲酰亚胺保护基得到4-[4-[(5S)-5-(氨甲基)-2-羰基-3-唑烷基]苯基]-3-吗啡啉酮(Ⅴ)，最后与5-氯噻吩-2-羰基氯(Ⅵ)反应得到利伐沙班。该方法产生的杂质不易分离去除，一些原料不易回收，不适于工业化生产。

WO2003000256公开了一种以苯甲氧酰基对硝基苯胺为原料制备利伐沙班的制备方法，其合成路线如下所示：

其中，a:(1).n-BuLi(2).丁酸-R-缩水甘油基酯(3).NH₄Cl/H₂O；b:(1).邻苯二甲酰胺，DEAD/PPh₃；(2).NH₂NH₂·H₂O,乙醇；(3).5-氯-2-噻吩甲酸，EDC/HOBT；c:Zn/HCl；EDC：1-乙基-(3-二甲基氨基丙级)碳二亚胺；HOBT：1-羟基-1H-苯并三唑·xH₂O。

该方法由苯甲氧酰基对硝基苯胺(Ⅰ)在正丁基锂催化下与丁酸-R-缩水甘油基酯反应生成产物(Ⅱ),随后在偶氮二甲酸二乙酯存在下与5-氯-2-噻吩甲酸反应生成产物(Ⅲ),最后通过锌/盐酸发生还原反应生成产物(Ⅳ)，(Ⅳ)继续反应最终得目标产物利伐沙班。该方法虽然步骤少,但是需要用到的中正丁基锂和偶氮二甲酸二乙酯都较贵，原料苯甲氧酰基对硝基苯胺也不常见,而且正丁基锂、水合肼危险性较高，不适工业化生产。

WO2004060887公开了一种利伐沙班的制备方法，其合成路线如下所示：

其中，a：1,2-2羟基丙胺盐酸；b：HBr；c：4-(4-氨基苯基)-3吗啉酮；d：碳酰氯(光气)或碳酰氯类似物。

该方法以5-氯噻吩-2-甲酰氯(Ⅰ)和1,2-2羟基丙胺盐酸发生亲核加成反应生成5-氯噻吩-2-羧酸-[(s)-2，3-二羟基丙基]-酰胺(Ⅱ)，经过溴化反应生成5-氯噻吩-2-羧酸-[(s)-3-溴-2-羟基丙基]-酰胺(Ⅲ)，再以三甲基吡啶为催化剂和4-(4-氨基苯基)-3吗啉酮反应生成5-氯噻吩-2-{(R)-2-羟基-3-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基氨基]-丙基}酰胺(Ⅳ)，最后和碳酰氯(光气)或碳酰氯类似物环合生成目标产物利伐沙班。该方法用到了HBr、三甲基吡啶和碳酰氯，三甲基吡啶不太常用，价格较高，氢溴酸是强腐蚀性液体，碳酰氯(光气)毒性强，不利于工业化生产。

发明内容

本发明的目的是针对上述制备方法的不足，提供了一种利伐沙班的制备方法，该方法不使用价格昂贵和有毒的原材料，生产成本低，生产安全性高，对环境产生的污染小，适合于工业化生产。

本发明的技术方案如下：一种利伐沙班的制备方法，其特征在于，包括下述步骤：