[发明专利]一种利伐沙班的制备方法

权利要求书

1.一种利伐沙班的制备方法，其特征是，

(1)5-氯噻吩-2-羧酸-[(s)-2，3-二羟基丙基]-酰胺在三苯基膦、咪唑的催化下和碘反应进行得到5-氯噻吩-2-羧酸-[(s)-3-碘-2-羟基丙基]-酰胺；

(2)5-氯噻吩-2-羧酸-[(s)-3-碘-2-羟基丙基]-酰胺和4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮反应得到5-氯噻吩-2-羧酸{(R)-2-羟基-3-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基氨基]-丙基}酰胺；

(3)5-氯噻吩-2-羧酸{(R)-2-羟基-3-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基氨基]-丙基}酰胺和CO₂反应得到利伐沙班；

具体包括以下步骤：

(1)将5-氯噻吩-2-羧酸-[(s)-2，3-二羟基丙基]-酰胺溶于有机溶剂中，加入碘、三苯基膦和咪唑，30～60℃下反应2～6小时；反应完成后经后处理得到5-氯噻吩-2-羧酸-[(s)-3-碘-2-羟基丙基]-酰胺；

(2)在水和有机溶剂的混合溶剂加入5-氯噻吩-2-羧酸-[(s)-3-碘-2-羟基丙基]-酰胺及4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮，加热回流反应5～20小时，降至室温，得到含有5-氯噻吩-2-羧酸{(R)-2-羟基-3-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基氨基]-丙基}酰胺的反应液；

(3)控温20～40℃，向(2)的反应液中持续通入CO₂气体至产物析出，经后处理得利伐沙班。

2.如权利要求1所述的一种利伐沙班的制备方法，其特征是，所述步骤(1)的有机溶剂为二氯甲烷、氯仿、甲苯中的任意一种。

3.如权利要求1所述的一种利伐沙班的制备方法，其特征是，所述步骤(1)中5-氯噻吩-2-羧酸-[(s)-2，3-二羟基丙基]-酰胺、I₂、三苯基膦和咪唑的摩尔比为1：1.05～1.5：1.0～1.4：1.8～2.2。

4.如权利要求1所述的一种利伐沙班的制备方法，其特征是，所述步骤(1)的后处理为：采用饱和碳酸氢钠溶液洗涤1-2次，再用饱和硫代硫酸钠溶液洗涤1次，收集有机相，减压蒸馏，离心，得到5-氯噻吩-2-羧酸-[(s)-3-碘-2-羟基丙基]-酰胺。

5.如权利要求1所述的一种利伐沙班的制备方法，其特征是，所述步骤(2)的混合溶剂，为四氢呋喃/纯化水、乙醇/纯化水、甲醇/纯化水的任意一种，所述混合溶剂中纯化水：有机溶剂的体积比＝1：7～10。

6.如权利要求1所述的一种利伐沙班的制备方法，其特征是，所述步骤(2)中5-氯噻吩-2-羧酸-[(s)-2，3-二羟基丙基]-酰胺和4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮的摩尔比为1：1.0～1.1。

7.如权利要求1-6中任意一项所述的一种利伐沙班的制备方法，其特征是，所述步骤(3)中CO₂的通入时间为4～12小时。

8.如权利要求1-6中任意一项所述的一种利伐沙班的制备方法，其特征是，所述步骤(3)的后处理为：过滤，滤饼洗涤，烘干，然后经重结晶精制，得到高纯度利伐沙班。

9.如权利要求8所述的一种利伐沙班的制备方法，其特征是，所述滤饼洗涤采用无水乙醇。