[发明专利]一种泰地罗新的合成方法

摘要

本发明涉及一种泰地罗新的合成方法，该方法包括23‑羟基‑20‑哌啶基‑5‑O‑碳霉胺糖基‑泰乐内酯、23‑磺酸酯基‑20‑哌啶基‑5‑O‑碳霉胺糖基‑泰乐内酯等合成步骤。本发明方法的反应收率高，每步反应的转化率均可达到80％以上；产品的纯度高，可达到98.2％以上。本发明所用的主要原料是泰乐菌素，反应试剂为常规试剂，在市场上易得、价廉、不需要超低温保存，本发明工艺操作安全简单、不需要高温、高压等设备，不具有危险性；有效解决了反应物转化的完全性，避免了对中间产物进行柱层析分离以及副产物三苯基氧膦回收难和环境污染等问题，缩短了反应周期、提高了产品的收率、降低了生产成本，具有工业化应用价值。

主权项

一种由泰乐菌素(I)合成化学结构式(V)泰地罗新化合物的方法，其特征在于该方法的步骤如下：A、23‑羟基‑20‑哌啶基‑5‑O‑碳霉胺糖基‑泰乐内酯的合成(II)由下述化学结构式(I)的泰乐菌素合成下述化学结构式(II)的23‑羟基‑20‑哌啶基‑5‑O‑碳霉胺糖基‑泰乐内酯：在水溶液中，让0.04～0.10摩尔泰乐菌素(I)与0.5～1.0摩尔无机酸或有机酸在pH 1～3与反应温度60～95℃的条件下反应0.5～1.5h，然后让其反应混合物冷却，再用氨水将其反应混合物的pH调节至9～11，该调节pH的反应混合物按照它与有机溶剂的体积比1.0～0.5用有机溶剂萃取2～5次，所述的有机溶剂选自乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯、乙酸异丙酯、二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷、叔丁基甲醚、丙酮、甲基乙基酮、甲基异丁基酮，合并萃取液，与0.05～0.15摩尔哌啶和0.5～2.0摩尔无机酸或有机酸在pH 1～3与反应温度40～90℃的条件下反应1～4h；将其反应混合物冷却至室温，加水，用氢氧化钠水溶液将其反应溶液的pH调节至pH 9～10，接着按照其反应溶液与二氯甲烷的体积比1.0～0.5用二氯甲烷萃取，有机相用水洗涤1～3次，用无水硫酸钠干燥，接着进行减压蒸馏，得到0.036～0.081摩尔23‑羟基‑20‑哌啶基‑5‑O‑碳霉胺糖基‑泰乐内酯(II)；所述的无机酸选自盐酸、硫酸、硝酸、氢溴酸、氢碘酸或高氯酸，所述的有机酸选自三氟乙酸、三氟乙酸、甲酸、乙酸、丙酸或乙二酸；B、23‑磺酸酯基‑20‑哌啶基‑5‑O‑碳霉胺糖基‑泰乐内酯(III)的合成由下述化学结构式(II)的23‑羟基‑20‑哌啶基‑5‑O‑碳霉胺糖基‑泰乐内酯合成下述化学结构式(III)的23‑磺酸酯基‑20‑哌啶基‑5‑O‑碳霉胺糖基‑泰乐内酯：在有机溶剂中，让在步骤A得到的0.036～0.081摩尔23‑羟基‑20‑哌啶基‑5‑O‑碳霉胺糖基‑泰乐内酯(II)与0.05～0.20摩尔含磺酰基化合物，在碱性与反应温度20～40℃的条件下进行磺酸酯化反应1～5h；让该反应混合物冷却，加水，接着按照该反应混合物与二氯甲烷的体积比1.0～0.5用二氯甲烷萃取1～3次，再用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏，得到0.034～0.066摩尔23‑磺酸酯基‑20‑哌啶基‑5‑O‑碳霉胺糖基‑泰乐内酯(III)；C、23‑碘代‑20‑哌啶基‑5‑O‑碳霉胺糖基‑泰乐内酯(IV)的合成由下述化学结构式(III)的23‑磺酸酯基‑20‑哌啶基‑5‑O‑碳霉胺糖基‑泰乐内酯合成下述化学结构式(IV)的23‑碘代‑20‑哌啶基‑5‑O‑碳霉胺糖基‑泰乐内酯：按照23‑磺酸酯基‑20‑哌啶基‑5‑O‑碳霉胺糖基‑泰乐内酯(III)与有机溶剂的质量比为1：5～30，往步骤B得到的0.034～0.066摩尔23‑磺酸酯基‑20‑哌啶基‑5‑O‑碳霉胺糖基‑泰乐内酯(III)与0.05～0.40摩尔碘化试剂的混合物中加入有机溶剂，在反应温度30～80℃的条件下进行碘代反应1～4h；然后将该反应混合物冷却，加水，按照该反应混合物与二氯甲烷的体积比1.0～0.5用二氯甲烷萃取1～3次，再用无水硫酸钠干燥，接着进行减压蒸馏，得到0.031～0.062摩尔23‑碘代‑20‑哌啶基‑5‑O‑碳霉胺糖基‑泰乐内酯(IV)；D、20，23‑二哌啶基‑5‑O‑碳霉胺糖基‑泰乐内酯(V)的合成由下述化学结构式(IV)的23‑碘代‑20‑哌啶基‑5‑O‑碳霉胺糖基‑泰乐内酯合成下述化学结构式(V)的20，23‑二哌啶基‑5‑O‑碳霉胺糖基‑泰乐内酯，即泰地罗新：按照23‑碘代‑20‑哌啶基‑5‑O‑碳霉胺糖基‑泰乐内酯(IV)与有机溶剂的质量比1：5～40，往在步骤C得到的0.031～0.062摩尔23‑碘代‑20‑哌啶基‑5‑O‑碳霉胺糖基‑泰乐内酯(IV)中加入有机溶剂，搅拌溶解，加入0.01～0.05摩尔有机碱或无机碱，滴加0.05～0.40摩尔哌啶，在温度40℃～90℃的条件下加热反应2～4小时，反应结束后，通过减压蒸馏去除所述的有机溶剂，按照其反应残余物与水的质量比1：5～20往其中加水，再用氢氧化钠水溶液将其pH调节至9～11，生成白色沉淀，过滤，洗涤，接着减压干燥，于是得到0.025～0.058摩尔20，23‑二哌啶基‑5‑O‑碳霉胺糖基‑泰乐内酯(V)。