[发明专利]一种泰地罗新的合成方法

说明书

【技术领域】

本发明属于有机化合物合成的技术领域。更具体地，本发明涉及一种泰地罗新的合成方法。

【背景技术】

泰地罗新(Tildipirosin)是一种用于兽医的新大环内酯类抗生素，是泰乐菌素的半合成药物同系物。泰地罗新具有独特的化学结构，它在C20与C23位被两个哌啶取代，此外，在C5位连接一个碳霉胺糖内酯环。由于这三个氮原子易于质子化，所以泰地罗新是三碱式分子。泰地罗新用于治疗和预防牛、猪的呼吸系统疾病，具有抗耐药性、用量少、一次给药、低残留、动物专用等诸多优点。泰地罗新具有大环内酯类药物优点的同时，还具备高的生物利用度(78.9％)，优于其它大环内酯类抗生素的超长半衰期(9Day)，它可以在体内保持长时间的有效治疗浓度，从而达到更好的抑菌和杀菌作用。泰地罗新对革兰氏阳性菌、支原体、衣原体等病原微生物均有效，通过单剂量皮下注射给药方式防治猪和牛的呼吸系统疾病；同时，它能够使治疗动物次数降到最低，以获得最大的顺应性，从而减少对动物的应激反应。目前，该药在国外广泛用于治疗猪和牛的呼吸道感染，但在我国尚未上市，因此具有良好的开发应用价值。

在国外，这种化合物主要有两种合成方法，其中一种方法是日本微生物化学研究基金会申请的US 6514946B1公开的方法，该方法是让20,23-二碘代-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯与哌啶在乙腈溶剂中进行反应，制得泰地罗新，而原料20,23-二碘代-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯是按照US 4604380制备得到的。另一种合成方法是荷兰英特威国际有限公司等申请的WO2008/012343(CN 200780031395.X)公开的方法，该方法以泰乐菌素及其盐为原料，先在20位醛基上连接哌啶，然后经两次水解脱去糖基、再经23位羟基活化与胺化取代等五个步骤制得泰地罗新。

在国内，CN 102863487A公开了一种泰地罗新的合成方法，其合成工艺流程基本沿袭了US 6514946B1的技术方案，以酒石酸泰乐菌素为原料，首先采用氢溴酸对原料进行水解，制备出23-羟基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯，接着制得20-哌啶基-23-羟基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯；然后对23位进行活化与哌啶基加成，其活化方法与WO2008/012343所描述的类似。

通过上述分析和试验对比发现:现有技术在反应关键步骤——23位的活化的处理方式，主要采用三苯基膦和单质碘的加成方法，但这种方法存在下述技术缺陷:

1、反应结束后，有粘稠状的副产物——三苯基氧磷固体析出，其中会包裹一定量的目标产物，影响产品的收率。

2、未反应的三苯基膦与副产物三苯基氧膦混合物的毒性大，不能直接排放或者掩埋，否则会造成环境污染，并且目前国内尚未解决其“三废”治理问题。现在这类废物的处理方法是采用蒸发沉淀的方式，但这种方法会消耗大量的能源，造成资源浪费和环境污染。

3、利用常规的生成沉淀和重结晶的方法不能完全去除产物中混杂的三苯基氧膦，需要柱层析工艺对中间生成物质进行提纯，否则影响下一步的反应，不适合大规模生产。

2014年3月，CN 201410108841.4公开了另一种泰地罗新制备方法，该方法的主要特征是使23位的羟基反应生成醛基，是选择性氧化反应；接着再进行Leuckart-Wallach反应，在23位连接上哌啶环。该方法的主要缺陷在于羟基生成醛的反应是选择性氧化反应，人们不易将其反应过程严格控制在生成醛基阶段，并且醛一般都不稳定。所以反应进程难以精确控制，容易造成反应进行得不完全，或者导致反应继续进行而生成羧酸的情况。另一方面，与CN 200780031395.X所描述的第一步——Leuckart-Wallach反应使用的溶剂相同，该方法的第一步与最后一步反应均以易制毒试剂甲苯为反应介质，使用量大，在实际生产过程中会增加管理成本并造成风险，尤为重要的是此种试剂对人体具有积蓄性毒性并会对血液系统造成不可逆转的伤害，不利于现场操作者进行劳动防护。

【发明内容】

[要解决的技术问题]

本发明的目的是提供一种由泰乐菌素(I)合成化学结构式(V)泰地罗新化合物的方法。

[技术方案]

本发明是通过下述技术方案实现的。

本发明涉及一种由泰乐菌素(I)合成化学结构式(V)泰地罗新化合物的方法。该方法的步骤如下:

A、23-羟基-20-哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯的合成(II)