[发明专利]一种4-取代哌啶衍生物的合成方法

摘要

本发明涉及一种4-取代哌啶衍生物的合成方法。以α-单取代乙腈为原料，在碱I的作用下连续与两分子环氧乙烷反应合成化合物(2)；化合物(2)不是单一化合物，与化合物(6)构成互变异构平衡；在碱II的作用下此平衡被打破，生成烷氧负离子化合物(3)；化合物(3)与R²SO₂X或(R²SO₂)₂O反应合成磺酸酯(4)；磺酸酯(4)与伯胺发生环合反应合成4-取代哌啶衍生物。与文献报道方法相比，本发明缩短了反应步骤，提高了合成效率。

主权项

一种4‑取代哌啶衍生物的合成方法，其特征在于：4‑取代哌啶衍生物的合成方法为如下三种：方法一4步法合成4‑取代哌啶衍生物反应式如下：其中A为氢、氰基、硝基、亚硝基、烷基、取代烷基、芳基、单取代或多取代芳基、烯基、取代烯基、炔基、取代炔基、COR¹或COOR¹，其中R¹为烷基、取代烷基、芳基、单取代或多取代芳基、烯基、取代烯基、炔基、取代炔基；R²为烷基、环烷基、氟代烷基、芳基、单取代或多取代芳基；R³为氢、烷基、取代烷基、芳基、单取代或多取代芳基、烯基、取代烯基、炔基或取代炔基；X为氟、氯、溴、碘或氰基；碱I为烷基负离子、烯基负离子、烯丙基负离子，炔基负离子、苯基负离子、苄基负离子、氨基负离子、伯胺基负离子、仲胺基负离子或氢负离子，碱I的pKa大于25；碱II为仲醇烷氧负离子、叔醇烷氧负离子、烷基负离子、烯基负离子、烯丙基负离子、炔基负离子、苯基负离子、苄基负离子、氨基负离子、伯胺基负离子、仲胺基负离子或氢负离子，碱II的pKa大于16；碱III为叔胺、吡啶、4‑二甲氨基吡啶、1，8‑二氮杂二环十一碳‑7‑烯、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸锂、碳酸氢锂、氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾或氢氧化钙；溶剂I为乙醚、丙醚、异丙醚、丁醚、异戊醚、己醚、乙基乙烯基醚、丁基乙烯基醚、苯甲醚、苯乙醚、丁基苯基醚、戊基苯基醚、乙基苄基醚、二苄醚、二噁烷、三噁烷、四氢呋喃、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、乙二醇二丁醚、二甘醇二甲醚、二甘醇二乙醚、二甘醇甲乙醚、二甘醇二丁醚、N，N‑二甲基甲酰胺、N，N‑二乙基甲酰胺、N，N‑二甲基乙酰胺、N，N‑二乙基苄胺、N，N‑二甲基苯胺、N，N‑二乙基苯胺、N，N‑二丁基苯胺、六甲基磷酰三胺或二甲基亚砜；溶剂II为乙醚、丙醚、异丙醚、丁醚、异戊醚、己醚、乙基乙烯基醚、丁基乙烯基醚、苯甲醚、苯乙醚、丁基苯基醚、戊基苯基醚、乙基苄基醚、二苄醚、二噁烷、三噁烷、四氢呋喃、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、乙二醇二丁醚、二甘醇二甲醚、二甘醇二乙醚、二甘醇甲乙醚、二甘醇二丁醚、N，N‑二甲基甲酰胺、N，N‑二乙基甲酰胺、N，N‑二甲基乙酰胺、N，N‑二乙基苄胺、N，N‑二甲基苯胺、N，N‑二乙基苯胺、N，N‑二丁基苯胺、六甲基磷酰三胺、二甲基亚砜、硝基甲烷、硝基乙烷、硝基丙烷、乙腈、丙腈、丁二腈、丁腈、戊腈、苯乙腈、甲酸甲酯、甲酸乙酯、甲酸丙酯、甲酸丁酯、甲酸异丁酯、甲酸戊酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、乙酸异丁酯、乙酸戊酯、丙酸甲酯、丙酸乙酯、丙酸丙酯、丙酸丁酯、丙酸异丁酯、丙酸戊酯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、氯乙烷或1，2‑二氯乙烷；反应步骤如下：将α‑单取代乙腈(1)溶于溶剂I中，浓度控制在0.01～1M，降温至0～‑30℃，加入2.0～2.5eq的碱I，搅拌反应0.5～2h；滴入2.0～2.5eq的环氧乙烷，搅拌反应0.5～2h；加入2.0～200eq的水终止反应，蒸除溶剂I，加入反应体积1～5倍的乙酸乙酯、二氯甲烷或氯仿萃取2次；合并萃取液，饱和食盐水洗、无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，浓缩液经蒸馏、色谱分离或重结晶纯化得化合物(2)；将所述化合物(2)溶于溶剂I中，浓度控制在0.01～1M，降温至0～‑30℃，加入2.0～2.5eq的碱II，搅拌反应0.5～2h得烷氧负离子化合物(3)的溶液；温度控制在0～‑30℃，向所述烷氧负离子化合物(3)的溶液中滴入2.0～2.5eq的R²SO₂X或(R²SO₂)₂O，搅拌反应0.5～2h，升温至0℃，加入2～200eq的水终止反应，蒸除溶剂I，加入反应体积1～5倍的乙酸乙酯、二氯甲烷或氯仿萃取2次；合并萃取液，饱和食盐水洗、无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，浓缩液经蒸馏、色谱分离或重结晶纯化得磺酸酯(4)；将所述磺酸酯(4)溶于溶剂II中，浓度控制在0.01～1M，加入2.5～10eq的碱III与2～10eq的R³NH₂，在密闭反应器中升温至80～140℃反应8～24h；停止反应，降至室温，蒸除溶剂，加入反应体积1～5倍的乙酸乙酯、二氯甲烷或氯仿萃取2次；合并萃取液，饱和食盐水洗、无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，浓缩液经蒸馏、色谱分离或重结晶纯化得4‑取代哌啶衍生物(5)；方法二2步法合成4‑取代哌啶衍生物反应式如下：反应步骤如下：将α‑单取代乙腈(1)溶于溶剂I中，浓度控制在0.01～1M，降温至0～‑30℃，加入2.0～2.5eq的碱I，搅拌反应0.5～2h；滴入2.0～2.5eq的环氧乙烷，搅拌反应0.5～2h；滴入2.0～2.5eq的R²SO₂X或(R²SO₂)₂O，搅拌反应0.5～2h；加入2.0～200eq的水终止反应，蒸除溶剂I，加入反应体积1～5倍的乙酸乙酯、二氯甲烷或氯仿萃取2次；合并萃取液，饱和食盐水洗、无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，浓缩液经蒸馏、色谱分离或重结晶纯化得磺酸酯(4)；将所述磺酸酯(4)溶于溶剂II中，浓度控制在0.01～1M，加入2.5～10eq的碱III与2～10eq的R³NH₂，在密闭反应器中升温至80～140℃反应8～24h；停止反应，降至室温，蒸除溶剂，加入反应体积1～5倍的乙酸乙酯、二氯甲烷或氯仿萃取2次；合并萃取液，饱和食盐水洗、无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，浓缩液经蒸馏、色谱分离或重结晶纯化得4‑取代哌啶衍生物(5)；方法三一锅法合成4‑取代哌啶衍生物反应式如下：反应步骤如下：将α‑单取代乙腈(1)溶于溶剂I中，浓度控制在0.01～1M，降温至0～‑30℃，加入2.0～2.5eq的碱I，搅拌反应0.5～2h；滴入2.0～2.5eq的环氧乙烷，搅拌反应0.5～2h；滴入2.0～2.5eq的R²SO₂X或(R²SO₂)₂O，搅拌反应0.5～2h；加入2.5～10eq的碱III与2～10eq的R³NH₂，在密闭反应器中升温至80～140℃反应8～24h；停止反应，降至室温，蒸除溶剂，加入反应体积1～5倍的乙酸乙酯、二氯甲烷或氯仿萃取2次；合并萃取液，饱和食盐水洗、无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，浓缩液经蒸馏、色谱分离或重结晶纯化得4‑取代哌啶衍生物(5)。