[发明专利]一种4-取代哌啶衍生物的合成方法

权利要求书

1.一种4-取代哌啶衍生物的合成方法，其特征在于：4-取代哌啶衍生物的合成方法为如下三种：

方法一4步法合成4-取代哌啶衍生物

反应式如下：

其中A为氢、氰基、硝基、亚硝基、烷基、取代烷基、芳基、单取代或多取代芳基、烯基、取代烯基、炔基、取代炔基、COR¹或COOR¹，其中R¹为烷基、取代烷基、芳基、单取代或多取代芳基、烯基、取代烯基、炔基、取代炔基；

R²为烷基、环烷基、氟代烷基、芳基、单取代或多取代芳基；

R³为氢、烷基、取代烷基、芳基、单取代或多取代芳基、烯基、取代烯基、炔基或取代炔基；

X为氟、氯、溴、碘或氰基；

碱I为烷基负离子、烯基负离子、烯丙基负离子，炔基负离子、苯基负离子、苄基负离子、氨基负离子、伯胺基负离子、仲胺基负离子或氢负离子，碱I的pKa大于25；

碱II为仲醇烷氧负离子、叔醇烷氧负离子、烷基负离子、烯基负离子、烯丙基负离子、炔基负离子、苯基负离子、苄基负离子、氨基负离子、伯胺基负离子、仲胺基负离子或氢负离子，碱II的pKa大于16；

碱III为叔胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶、1，8-二氮杂二环十一碳-7-烯、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸锂、碳酸氢锂、氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾或氢氧化钙；

溶剂I为乙醚、丙醚、异丙醚、丁醚、异戊醚、己醚、乙基乙烯基醚、丁基乙烯基醚、苯甲醚、苯乙醚、丁基苯基醚、戊基苯基醚、乙基苄基醚、二苄醚、二噁烷、三噁烷、四氢呋喃、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、乙二醇二丁醚、二甘醇二甲醚、二甘醇二乙醚、二甘醇甲乙醚、二甘醇二丁醚、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二乙基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N，N-二乙基苄胺、N，N-二甲基苯胺、N，N-二乙基苯胺、N，N-二丁基苯胺、六甲基磷酰三胺或二甲基亚砜；

溶剂II为乙醚、丙醚、异丙醚、丁醚、异戊醚、己醚、乙基乙烯基醚、丁基乙烯基醚、苯甲醚、苯乙醚、丁基苯基醚、戊基苯基醚、乙基苄基醚、二苄醚、二噁烷、三噁烷、四氢呋喃、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、乙二醇二丁醚、二甘醇二甲醚、二甘醇二乙醚、二甘醇甲乙醚、二甘醇二丁醚、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二乙基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N，N-二乙基苄胺、N，N-二甲基苯胺、N，N-二乙基苯胺、N，N-二丁基苯胺、六甲基磷酰三胺、二甲基亚砜、硝基甲烷、硝基乙烷、硝基丙烷、乙腈、丙腈、丁二腈、丁腈、戊腈、苯乙腈、甲酸甲酯、甲酸乙酯、甲酸丙酯、甲酸丁酯、甲酸异丁酯、甲酸戊酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、乙酸异丁酯、乙酸戊酯、丙酸甲酯、丙酸乙酯、丙酸丙酯、丙酸丁酯、丙酸异丁酯、丙酸戊酯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、氯乙烷或1，2-二氯乙烷；

反应步骤如下：

将α-单取代乙腈(1)溶于溶剂I中，浓度控制在0.01～1M，降温至0～-30℃，加入2.0～2.5eq的碱I，搅拌反应0.5～2h；滴入2.0～2.5eq的环氧乙烷，搅拌反应0.5～2h；加入2.0～200eq的水终止反应，蒸除溶剂I，加入反应体积1～5倍的乙酸乙酯、二氯甲烷或氯仿萃取2次；合并萃取液，饱和食盐水洗、无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，浓缩液经蒸馏、色谱分离或重结晶纯化得化合物(2)；

将所述化合物(2)溶于溶剂I中，浓度控制在0.01～1M，降温至0～-30℃，加入2.0～2.5eq的碱II，搅拌反应0.5～2h得烷氧负离子化合物(3)的溶液；

温度控制在0～-30℃，向所述烷氧负离子化合物(3)的溶液中滴入2.0～2.5eq的R²SO₂X或(R²SO₂)₂O，搅拌反应0.5～2h，升温至0℃，加入2～200eq的水终止反应，蒸除溶剂I，加入反应体积1～5倍的乙酸乙酯、二氯甲烷或氯仿萃取2次；合并萃取液，饱和食盐水洗、无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，浓缩液经蒸馏、色谱分离或重结晶纯化得磺酸酯(4)；

将所述磺酸酯(4)溶于溶剂II中，浓度控制在0.01～1M，加入2.5～10eq的碱III与2～10eq的R³NH₂，在密闭反应器中升温至80～140℃反应8～24h；停止反应，降至室温，蒸除溶剂，加入反应体积1～5倍的乙酸乙酯、二氯甲烷或氯仿萃取2次；合并萃取液，饱和食盐水洗、无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，浓缩液经蒸馏、色谱分离或重结晶纯化得4-取代哌啶衍生物(5)；

方法二2步法合成4-取代哌啶衍生物

反应式如下：

反应步骤如下：

将α-单取代乙腈(1)溶于溶剂I中，浓度控制在0.01～1M，降温至0～-30℃，加入2.0～2.5eq的碱I，搅拌反应0.5～2h；滴入2.0～2.5eq的环氧乙烷，搅拌反应0.5～2h；滴入2.0～2.5eq的R²SO₂X或(R²SO₂)₂O，搅拌反应0.5～2h；加入2.0～200eq的水终止反应，蒸除溶剂I，加入反应体积1～5倍的乙酸乙酯、二氯甲烷或氯仿萃取2次；合并萃取液，饱和食盐水洗、无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，浓缩液经蒸馏、色谱分离或重结晶纯化得磺酸酯(4)；

将所述磺酸酯(4)溶于溶剂II中，浓度控制在0.01～1M，加入2.5～10eq的碱III与2～10eq的R³NH₂，在密闭反应器中升温至80～140℃反应8～24h；停止反应，降至室温，蒸除溶剂，加入反应体积1～5倍的乙酸乙酯、二氯甲烷或氯仿萃取2次；合并萃取液，饱和食盐水洗、无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，浓缩液经蒸馏、色谱分离或重结晶纯化得4-取代哌啶衍生物(5)；

方法三一锅法合成4-取代哌啶衍生物

反应式如下：

反应步骤如下：

将α-单取代乙腈(1)溶于溶剂I中，浓度控制在0.01～1M，降温至0～-30℃，加入2.0～2.5eq的碱I，搅拌反应0.5～2h；滴入2.0～2.5eq的环氧乙烷，搅拌反应0.5～2h；滴入2.0～2.5eq的R²SO₂X或(R²SO₂)₂O，搅拌反应0.5～2h；加入2.5～10eq的碱III与2～10eq的R³NH₂，在密闭反应器中升温至80～140℃反应8～24h；停止反应，降至室温，蒸除溶剂，加入反应体积1～5倍的乙酸乙酯、二氯甲烷或氯仿萃取2次；合并萃取液，饱和食盐水洗、无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，浓缩液经蒸馏、色谱分离或重结晶纯化得4-取代哌啶衍生物(5)。